[发明专利]一种连续合成氮杂双环类化合物的方法

说明书

本发明涉及一种连续合成氮杂双环的方法。本发明的方法，以氧杂环为原料，在催化剂的作用下，直接与氨进行反应制备氮杂双环。本发明的合成氮杂双环的方法，工艺简单，路线绿色，反应过程污染少，可连续操作，效率高。

技术领域

本发明涉及医药化学合成领域，具体而言，涉及一种连续合成氮杂双环类化合物的方法。

背景技术

氮杂双环类物质在医药合成领域有广泛的应用，是一类重要的药物中间体。例如，用于合成治疗Ⅱ型糖尿病的米格列耐钙的关键中间体顺式全氢异吲哚，即是一个由六元碳环和五元氮杂环构成的氮杂双环。米格列耐钙的作用机制类似磺酰脲，但起效速度更快，且半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低。

另外，第二代磺酰脲类口服降糖药降糖药格列齐特合成过程中的重要中间体顺式-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷，其分子结构包括一个五元碳环和一个五元氮杂环。它是，也是氮杂双环类中间体的一个重要品种。

除此之外，(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷也是一种氮杂双环，其可以用于合成新型广谱抗菌药物莫西沙星。由此可见，杂双环类中间体在现代医药合成领域有非常广泛的应用。

目前上述杂双环类物质的合成方法主要是由对应的酰亚胺类物质经过化学还原试剂将酰亚胺中的羰基还原后得到。如将环戊烷-1,2-二甲酰亚胺或环己烷-1,2-二甲酰亚胺用四氢铝锂进行还原(CN 1844096A，WO 2009/140279 A2)，分别得到顺式-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷及顺式全氢异吲哚。由于四氢铝锂试剂本身的危险性较大，成本较高，并且还原后处理过程复杂，使得目前该过程的废水量也较大。除此之外，使用硼氢化钠或硼氢化钾与路易斯酸配合也可实现上述还原过程(格列齐特中间体氮杂双环的工艺改进，贾虎，齐鲁药事；格列齐特的合成工艺研究，刘永宽，郑州大学学位论文；格列齐特的合成新技术研究，林沅，济南大学学位论文；CN 103183632 A)，但是目前仍然无法解决废水多和成本高的问题。

环戊烷-1,2-二甲酰亚胺的还原

环己烷-1,2-二甲酰亚胺的还原

此外，也有采用氮杂环[3.3.0]辛烷-2-酮为原料，与三氯氧磷进行氯代反应后进行锌粉还原得到顺式-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷的报道(The Journal of OrganicChemistry,1977,42,2082-2087)，该路线不使用四氢铝锂和硼氢化钠，但是原料难以制备，且需要用到三氯氧磷和锌粉，生产过程中大量废物的产生不可避免，经济性和环保性仍然面临挑战。

由氮杂环[3.3.0]辛烷-2-酮合成顺式-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷

也有采用催化加氢的方法直接将环戊二甲酰亚胺加氢得到顺式-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷的报道(US 8,664,408 B2，US 20120316214A1,CN 1741993 A)，但是反应温度一般在260℃以上，反应压力在20MPa以上，苛刻的反应条件使得该过程的危险性大大增加，并且对设备的要求较高。

综上所述，目前杂双环类医药中间体的合成过程中均面临着原料价格昂贵，且需要使用危险且价格较高的还原试剂，生产过程中产生较多的废水和固废等问题，并且上述过程均为间歇反应，反应浓度较低，生产效率普遍较低。

发明内容