[发明专利]氨基噻唑衍生物在制备免疫性炎症药物中的用途

说明书

本发明提供了一种氨基噻唑衍生物在制备免疫性炎症药物中的用途。本发明药物是针对表层免疫炎症性皮炎如牛皮癣、神经性皮炎、特异性皮炎湿疹、过敏性皮炎、荨麻疹、脂溢性皮炎及脱发、瘢痕异常形成、病理性色素沉着等方面具有明显的效果，而且安全无毒。还有表层炎症如：慢性鼻炎、结膜炎、干眼症、过敏性哮喘、慢性支气管炎、各种粘膜及表皮损伤引起的免疫性炎症、各种粘膜及表皮的慢性炎症。免疫性炎症疾病还包括其它慢性、难治性、免疫炎症性疾病如自身免疫性疾病(如糖尿病、系统性红斑狼疮)、各种免疫性慢性炎症疾病(如慢性结肠炎、过敏症)、缺血再灌注损伤、神经系统慢性炎症(如神经退行性变、海默综合征、忧郁症等)等等。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体指一种氨基噻唑衍生物在制备免疫性炎症药物中的用途。

背景技术

一直以来，医学证明对机体免疫系统的抑制性调控是治疗多种疾病的关键，如治疗器官移植后排斥反应、自身免疫性疾病、炎症性疾病、缺血再灌注损伤等。

慢性难治性炎症疾病能表现在各个器官形成多种炎症疾病，如自身免疫性疾病、各种免疫炎症性疾病、慢性炎症疾病等等。表层炎症是指发生在皮肤或粘膜表层的炎症，包括了感染性炎症和由于免疫紊乱造成的免疫性炎症，免疫性表层炎症常常发展成慢性难治性炎症。免疫性表层炎症是难治性免疫炎症性疾病的一大类，由于表层组织的特点，易于有大量的炎性刺激物和大量的炎性细胞聚集，在细胞焦亡的过程中，炎症不断扩大，和恶性循环，使得表层炎症迁延不愈。免疫表层炎症，包括皮炎及粘膜炎症，如皮炎、鼻炎、结膜炎、粘膜及表皮损伤炎症等等。慢性恶性循环免疫反应被认为是难治性表层炎症发生的关键步骤，在难治性表层皮炎的发生发展的过程中，表层组织富有的各种巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞等等免疫细胞的激活会导致各种炎性细胞因子的合成和分泌，吸引更多的炎性细胞聚集于表层组织，引发随后的一系列恶性循环是的慢性免疫反应，是表层炎症迁延不愈的主要原因。因此，抑制炎症，打断恶性循环，成为治疗免疫炎症性表层炎症的关键，但不局限于上述炎症，如自身免疫性疾病、各种免疫炎症性疾病、慢性炎症疾病也存在类似的恶性循环。

焦亡是一个全新的炎症机理，在各种炎症中发挥重要作用，细胞焦亡时细胞膜破损，细胞肿胀破裂，释放大量的炎性因子，导致局部严重的炎症反应，并募集大量炎性细胞在局部聚集，形成炎症的恶性循环。经典焦亡途径认为致病刺激物如LPS、HMGB1等能与RAGE受体结合，通过胞饮作用进入细胞，激活Pro-Caspase-11，导致焦亡(见附图1)。

现有技术中提供了一种氨基噻唑衍生物，其结构和作用公开在中国发明专利CN201110049687.4《2-氨基噻唑衍生物及制备方法和应用》中，该类小分子化合物通过抑制髓样分化蛋白(MYD-88)，进而阻断NF-кB的激活，从而产生的免疫抑制作用，在抗移植排斥、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注损伤和抗慢性炎症反应、抗内毒素血症等方面的治疗作用。

但是我们实验发现其他的NF-кB抑制剂在慢性难治性炎症疾病中并不能起到很好的效果，且目前尚无市售或临床上的以NF-кB为靶点的炎症药物，研究中因此对细胞焦亡过程展开进一步研究，发现了该类氨基噻唑衍生物在抑制细胞焦亡过程中新的起效传导途径。

发明内容

本发明的目的在于提供前述氨基噻唑衍生物在制备免疫性炎症药物中的用途。本发明的氨基噻唑衍生物由于有强烈的抑制焦亡的作用，通过抑制炎性小体的组装激活和先天免疫细胞(主要是巨噬细胞)的焦亡发生，不仅能有效抑制炎症，更能阻断炎症的恶性循环，在一系列免疫炎症性表层炎症的药效学试验中获得良好的治疗效果。

本发明所述的氨基噻唑衍生类小分子化合物的基本分子结构如下：

式中R1为苯基、取代芳香基团；R2为苄基、取代苄基、苯基、取代苯基；n＝0、1、2。