[发明专利]一种卡隆酸的制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，公开了一种卡隆酸的制备方法。本发明以大宗物料3,3‑二甲基丙烯酸甲酯与氯乙酸甲酯为原料，反应得到关键中间体蒈酮酸二乙酯；然后通过水解反应得到卡隆酸。本发明工艺上创新性地合成关键三元环，方法操作简单安全，物料便宜易得，反应条件温和，具有工业化优势。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及一种卡隆酸的制备方法。

背景技术

卡隆酸，又叫卡龙酸，原主要用于生产丙肝蛋白酶抑制剂，目前是合成3CL蛋白酶抑制剂奈玛特韦(PF-07321332)的重要中间体，伴随着新冠疫情的发展，该药物的市场需求量巨大，但目前合成卡隆酸的路线均存在一定技术缺陷。

卡隆酸的通用合成路线如下：

该路线起始物料为菊酸乙酯，生产厂家较少，价格较高，第一步采用高锰酸钾氧化，工艺危险系数较高，大量含锰废渣难以处理，造成环境污染。

CN102070575A公开了一种三步法合成卡隆酸的方法，第一步以甲基异丁烯甲酮为原料与(乙氧基羰基甲基)二甲基硫叶立德进行加成反应。其工艺相对复杂，原料价格相对偏高，且硫叶立德具有强烈刺激性气味，工业化生产对环境影响较大，不符合环保要求。

由此可见，开发新的卡隆酸合成方法，以克服现有技术的缺陷，对于该药物实现产业化具有十分重要的意义。

发明内容

为了克服现有技术中起始物料获取成本高、生产工艺繁琐且危险性高以及会造成环境污染的技术问题，本发明提出了一种卡隆酸的制备方法，物料便宜易得，反应条件温和，工艺上创新性地合成关键三元环，具有工业化优势，克服了现有技术中存在的技术问题。

本发明具体的技术方案为：

一种卡隆酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：在强碱条件下，由化合物I和化合物II 进行加成环化反应，得到化合物III，通过水解反应，合成卡隆酸；反应路线如下：

本发明的方法操作简单安全，物料便宜易得，反应条件温和，工艺上创新性地合成关键三元环，具有工业化优势。

优选地，所述制备方法具体包括以下步骤：

(1)在反应容器中加入氯乙酸甲酯、3,3-二甲基丙烯酸甲酯和溶剂，并加入强碱，搅拌均匀，进行加成环化反应，得到中间体蒈酮酸二乙酯，反应完毕，除去溶剂；反应路线如下：

强碱作用下，氯乙酸甲酯(Ⅱ)上α-碳失去质子，生成稳定碳负离子；接着与3,3-二甲基丙烯酸甲酯(Ⅰ)上碳碳双键进行加成反应，得到新的碳负离子，其负电荷以分子内SN2机理进攻α-碳，氯离子离去，形成三元环结构。具体的反应机理如下所示：

(2)向所得物料中加入水，加热进行水解反应，反应完毕，提取，得到白色固体卡隆酸；反应路线如下：

优选地，步骤(1)中，加成环化反应的温度为-20～10℃。

更优选地，步骤(1)中，所述加成环化反应的温度为-10～-0.5℃。

本发明团队基于理论研究和实验后发现，当反应温度大于10℃时，副反应增加，氯乙酸甲酯(式II化合物)易与强碱发生副反应，产生式V化合物副产物。基于此，本发明将加成环化反应的温度控制在-10～-0.5℃，能够获得较高的反应速率，同时控制减少副产物的形成，提高反应转化率和产物纯度。

其中，R为CH₃、C₂H₅、C₃H₇或C₄H₉。