[发明专利]一种制备泰地罗新异构体的方法

说明书

本发明公开了一种制备泰地罗新异构体的方法，属于药物合成技术领域，其特征在于，包括：20‑哌啶基‑23‑碘‑5‑氧‑碳霉胺糖基泰乐内酯的制备；泰地罗新异构体的制备；所述的泰地罗新异构体为泰地罗新的烯醇式异构体。本发明的有益效果是：利用23‑羟基‑20‑哌啶基‑5‑氧‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯为原料，制备了20‑哌啶基‑23‑碘‑5‑氧‑碳霉胺糖基泰乐内酯，进而获得了高纯度的泰地罗新异构体的溶液，获得满足液相色谱检测要求的高浓度纯品的泰地罗新的烯醇式异构体。

技术领域：

本发明属于药物合成技术领域，更具体地涉及一种制备泰地罗新异构体的方法。

背景技术：

泰地罗新(Tildipirosin)是英特威公司开发的最新动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物，对牛、猪的呼吸道疾病具有十分明显的治疗效果，药效强于泰乐菌素、替米考星，而且具备动物专用、用量少、一次给药全程治疗、超长的消除半衰期、生物利用度高、低残留等优点，其化学名为：20，23-二哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯，2011年3月8日，欧盟兽用药品委员会(CVMP)准许了英特威公司以泰地罗新为主要成分的无菌注射液(商品名为)的市场许可申请，随后在欧盟国家相继批准上市。

泰乐内酯大环上存在共轭双键和羰基的大共轭结构，能够形成酮式-烯醇式互变异构体，因此，泰地罗新在实际生产过程，随着工艺的不同以及成品保存条件的不同，均会导致泰地罗新烯醇式互变异构体的产生，同时泰地罗新烯醇式互变异构体的功能和特性与泰地罗新存在差异性，为了严格控制药品质量，保证其临床用药的安全有效，需要检测泰地罗新烯醇式异构体，

目前对于泰地罗新烯醇式异构体的检测，一般采用HPLC进行检测，其原理是由于酮式与烯醇式在物理性质和化学性质都可能存在差异，在HPLC上的表现就是烯醇式在反相色谱中保留较弱，出峰较早，且光谱图、响应值均有可能不同于酮式，在建立泰地罗新有关物质的检测方法的同时，需要泰地罗新烯醇式异构体纯品作为杂质对照，目前尚无有关制备泰地罗新异构体的文献报道，

而利用泰地罗新进行转换，其中溶剂极性、pH、时间、温度、取代基的不同，可以对酮式与烯醇式的转换进行影响，但是上述因素对于酮式与烯醇式的转换不能彻底进行，无法得到高纯度的泰地罗新烯醇式异构体。

发明内容：

为解决上述问题，克服现有技术的不足，本发明提供了一种制备泰地罗新异构体的方法，能够有效的解决利用泰地罗新进行转换，由于于酮式与烯醇式的转换不能彻底进行，无法得到高纯度的泰地罗新烯醇式异构体的问题。

本发明解决上述技术问题的具体技术方案为：制备泰地罗新异构体的方法，其特征在于，包括

(1)20-哌啶基-23-碘-5-氧-碳霉胺糖基泰乐内酯的制备：

以二氯甲烷作为反应溶剂，加入23-羟基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺，-15～0℃反应2～3.5h，然后加入碘化钠和四丁基溴化铵，升至室温，反应5～6h；反应结束后，抽滤，蒸馏抽滤母液，得到20-哌啶基-23-碘-5-氧-碳霉胺糖基泰乐内酯；

(2)泰地罗新异构体的制备

将20-哌啶基-23-碘-5-氧-碳霉胺糖基泰乐内酯、有机溶媒和哌啶，升温至 45～65℃，搅拌反应5～7小时，降至室温，利用10％磷酸溶液调节pH至5.0～6.0，加入纯化水和乙酸乙酯，搅拌10min，静置分层，取上层，降温至-10℃以下保存待用，得到含有泰地罗新异构体的溶液。

进一步地，所述的泰地罗新异构体为泰地罗新的烯醇式异构体。

进一步地，步骤(1)中，23-羟基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯：二氯甲烷：N-溴代琥珀酰亚胺：碘化钠：四丁基溴化铵的用量质量比为1：(10～15): (0.40～0.55):(0.30～0.40):(0.10～0.50)。