[发明专利]抗体药物偶联物

说明书

本发明提供了一种抗体药物偶联物，具体包含相连接的治疗性抗体部分，中间接头部分和细胞毒药物部分。本发明采用的新型连接子实现了抗体药物偶联物的优异的抗肿瘤活性和较好的安全性。本发明的抗体药物偶联物可以用于癌症的预防或治疗。

技术领域

本发明涉及抗体药物偶联物，其包含相连接的治疗性抗体部分，中间接头部分和细胞毒药物部分。本发明还涉及所述抗体药物偶联物在制备用于预防及治疗癌症的药物中的用途。

背景技术

抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugate，ADC)是结合了治疗性抗体的高特异性和细胞毒药物的高杀伤活性的一类药物，其中治疗性抗体部分与细胞毒药物部分通过中间的接头部分连接。目前全球范围内已有至少十款ADC药物上市，其中brentuximabvedotin，polatuzumab vedotin与enfortumab vedotin的抗体部分分别针对靶点CD30，CD79b与Nectin-4，trastuzumab emtansine与trastuzumab deruxtecan的抗体部分针对HER2靶点，gemtuzumab ozogamicin与inotuzumab ozogamicin的抗体部分分别针对CD33和CD22靶点，sacituzumab govitecan的抗体部分针对TROP2靶点，最新获批的belantamabmafodotin和loncastuximab tesirine分别针对BCMA和CD19靶点。细胞毒药物部分：brentuximab vedotin、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin和belantamabmafodotin均采用作用于微管的奥利斯他汀类(auristatins)，trastuzumab emtansine采用作用于微管的美登素类(maytansinoid)毒素分子，gemtuzumab ozogamicin与inotuzumab ozogamicin采用作用于DNA的卡奇霉素类(calicheamicins)毒素分子，trastuzumab deruxtecan和sacituzumab govitecan均采用喜树碱类毒素分子,loncastuximab tesirine则采用作用于DNA的PBD二聚体。中间接头部分：trastuzumabemtansine、belantamab mafodotin采用不可断裂接头，其余八个分子都采用可断裂的接头。

艾日布林(eribulin，下式I)为天然海洋产物halichondrin B的一种合成类似物，其可抑制微管生长期，其通过基于微管蛋白的抗有丝分裂机制发挥作用，导致G2/M细胞周期的停滞、有丝分裂纺锤体的破坏，并最终在长期的有丝分裂阻滞后导致细胞凋亡。艾日布林目前已获批用于转移性乳腺癌和软组织肉瘤的治疗。

ADC类药物结合了细胞毒小分子的高效能和抗体对特定肿瘤细胞的高选择性的双重优点，当前仍然存在开发可以针对更多适应症的高效低毒的ADC药物的需求。

发明内容

在一个方面，本发明提供了一种具有通式Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ab表示抗体部分，L表示接头部分，U表示细胞毒药物部分，n为选自1至10的整数或小数。

在一个方面，本发明提供了一种具有通式Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ab(抗体部分)可以特异性结合肿瘤抗原，肿瘤抗原可以选自本领域已知的任何肿瘤预防或治疗的靶点，例如可以选自HER2，EGFR，CD20，CD30，CD33，CD47，CD79b，VEGF，VEGFR，MET，RET，PD-1，PD-L1等。

在一些实施方案中，本发明提供了一种具有通式Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ab(抗体部分)是可以修饰的，例如包括一个或多个氨基酸序列的改变，增加或减少。