[发明专利]一种注射用微球的制备方法有效

专利信息
申请号: 202210946377.0 申请日: 2022-08-08
公开(公告)号: CN115089559B 公开(公告)日: 2023-05-26
发明(设计)人: 李明华;李贤春;孙逸威 申请(专利权)人: 山东济坤生物制药有限公司
主分类号: A61K9/50 分类号: A61K9/50;A61K47/42;A61K47/34;A61K31/4439;A61P1/04;C07D401/12
代理公司: 北京智行阳光知识产权代理事务所(普通合伙) 11738 代理人: 王丹薇
地址: 276000 山东省*** 国省代码: 山东;37
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摘要:
搜索关键词: 一种 注射 用微球 制备 方法
【权利要求书】:

1.一种注射微球,其特征在于,包括艾司奥美拉唑钠、明胶、聚乳酸-羟基乙酸;所述艾司奥美拉唑钠与明胶的质量比为1:2,艾司奥美拉唑钠与聚乳酸-羟基乙酸,的质量比为1:3-8,所述微球通过以下方法制备:

(1)将艾司奥美拉唑钠、明胶溶于水中形成溶液,加入0.1%的硫代硫酸钠溶液调节pH至7.5-8.5,得到水相;

(2)将聚乳酸-羟基乙酸溶于二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶剂中,搅拌均匀,得到油相;

(3)将步骤(1)得到的水相缓慢加入到步骤(2)所得的油相中,边加边搅拌,之后除去有机溶剂并经离心、干燥得到艾司奥美拉唑钠注射用微球;

所述艾司奥美拉唑钠的制备包括以下步骤:

(1)2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与2-氯甲基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐在甲醇溶剂中,在氢氧化钠作用下反应,反应结束后加入醋酸调节pH至7.0-7.5,减压整除甲醇,加入二氯甲烷溶解、纯化水洗涤,整除二氯甲烷,加入丙酮溶解,正庚烷析晶,得到中间体I;

(2)在甲苯溶剂中,中间体I与D-(-)-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、水升温至60-65℃搅拌溶解,然后降温至40-45℃加入N,N-二异丙基乙胺,之后降温至5-10℃加入氧化剂过氧化氢异丙苯,控温5-15℃反应,反应结束后加入10%的硫代硫酸钠淬灭,然后加入5%的氢氧化钠水溶液,分液,水相加入二氯甲烷,加入50%醋酸溶液调节pH至7-8,分液,有机相蒸除溶剂,加入2-丁酮溶解,加入50%氢氧化钠溶液搅拌3小时,控温30-40℃蒸除一半的2-丁酮,再补加与蒸除量相当的2-丁酮,至水分0.5%,控温20-25℃析晶1小时,得到艾司奥美拉唑钠粗品;

(3)将奥美拉唑钠粗品溶于丙酮-水混合溶剂,减压浓缩出部分混合液,加入乙腈-乙酸乙酯混合溶剂,升温析晶,得到艾司奥美拉唑钠。

2.根据权利要求1所述的注射微球,其特征在于,所述混合溶剂中二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为1:1,混合溶剂与聚乳酸-羟基乙酸的体积质量比为4-10:1。

3.根据权利要求1所述的注射微球,其特征在于,步骤(1)中2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与2-氯甲基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的摩尔比为1:1.02,甲醇与2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的体积质量比为10-15:1,氢氧化钠与2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的摩尔比为2-3:1,所述二氯甲烷与2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的体积质量比为15-20:1,丙酮与2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的体积质量比为2-3:1。

4.根据权利要求1所述的注射微球,其特征在于,步骤(1)中加入丙酮溶解后升温至50-55℃,然后加入正庚烷缓慢降温析晶,正庚烷与2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的体积质量比为3-6:1。

5.根据权利要求1所述的注射微球,其特征在于,步骤(2)中所述甲苯与中间体I的体积质量比为6-10:1,D-(-)-酒石酸二乙酯与中间体I的摩尔比为0.4-0.8:1,钛酸四异丙酯与中间体I的摩尔比为0.2-0.5:1,水与中间体I的摩尔比为0.4-0.5:1,N,N-二异丙基乙胺与中间体I的摩尔比为0.2-0.5:1,过氧化氢异丙苯与中间体I的摩尔比为1:1,硫代硫酸钠与中间体I的质量比为0.1:1,5%的氢氧化钠中氢氧化钠与中间体I的摩尔比为5:1,二氯甲烷与中间体I的体积质量比为10-15:1,首次加入2-丁酮与中间体I的体积质量比为10-12:1,50%氢氧化钠溶液中氢氧化钠与中间体I的摩尔比为1:1。

6.根据权利要求1所述的注射微球,其特征在于,步骤(3)中所述丙酮与艾司奥美拉唑钠粗品的体积质量比为4:1,所述水与艾司奥美拉唑钠的质量比为0.25:1,减压浓缩蒸除混合液的量为总溶液量的三分之一,混合溶剂中乙腈与乙酸乙酯的体积比为1:1,混合溶剂与艾司奥美拉唑钠的体积质量比为6:1。

7.根据权利要求1所述的注射微球,其特征在于,步骤(3)中艾司奥美拉唑钠的溶解温度为40-45℃,析晶温度为45-50℃。

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