[发明专利]一种注射用微球的制备方法

说明书

本发明提供了一种注射用微球及其制备方法，包括艾司奥美拉唑钠、明胶、聚乳酸‑羟基乙酸，采用油包水的方法制备成微球，制备工艺简单，所得微球粒径均一、包封率较高，载药量稳定；同时提供了一种艾司奥美拉唑钠的制备方法，简单易操作，产品收率和纯度较高，稳定性较好，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用微球的制备方法。

背景技术

艾司奥美拉唑钠，化学名：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐；由阿斯利康开发的一类质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors，PPI)，为奥美拉唑的S异构体，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实：其维持胃内pH4的时间更长，抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小。作为新一代PPI，现已广泛应用于临床治疗诸多相关疾病。其结构如下所示：

艾司奥美拉唑的一般合成是以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐为起始原料,经取代反应得到奥美拉唑硫醚N-吡啶取代物(A),再经不对称氧化反应得到N-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶)甲基艾司奥美拉唑(B).最后经过成盐反应生产艾司奥美拉唑钠。但是艾司奥美拉唑在制备过程中，容易得到杂质，杂质多并高，艾司奥美拉唑含量低，合成成本高。

在“注射用艾司奥美拉唑治疗消化性溃疡出血的临床效果及安全性”(刘元生等.临床医学研究与实践,2021,6(20):65-67.)一文中探究注射用艾司奥美拉唑和奥美拉唑治疗消化性溃疡出血的临床效果及安全性，结果表明相比于奥美拉唑，将注射用艾司奥美拉唑应用于消化性溃疡出血患者的治疗中，效果更显著，有助于改善患者的病情，缩短康复时间，且不良反应发生率低，安全有效，对改善消化性溃疡出血患者的预后具有积极的意义。

《注射用埃索美拉唑钠的研制及其稳定性考察》(徐晓娟,唐云.注射用埃索美拉唑钠的研制及其稳定性考察.科技创新导报,2014(34):206-209.)指出埃索美拉唑钠水溶性较好，但pH依赖性较强，且溶液状态下不太稳定，低pH值导致水溶液中埃索美拉唑游离析出。

CN103301077B公开了一种注射用埃索美拉唑钠组合物及其制备方法，其中使用氢氧化钠溶液调节药液的pH值，提高产品的稳定性，但随着存放时间延长，pH值会降低，会导致制剂不稳定。

CN 105125507 B公开了一种埃索美拉唑钠注射用冻干粉组合物及其制备方法，但其不符合现有注册标准《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，其在注射剂制剂生产过程加入了不建议使用的活性炭去除内毒素，并且使用0.22μm的聚醚砜滤芯除菌过滤降低了生产效率。

现有技术中艾司奥美拉唑钠注射剂均采用了依地酸二钠作为辅料，如CN103006585A公开了一种包含依地酸二钠和氢氧化钠的艾司奥美拉唑钠的冻干制剂，其主要是通过金属离子络合剂依地酸二钠来减小艾司奥美拉唑钠的变质问题。CN102285970A公开了一种包含山梨醇、依地酸二钠、氢氧化钠的艾司奥美拉唑半水合物冻干制剂。CN102688205A公开了一种包含聚乙二醇、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化钠的艾司奥美拉唑钠注射制剂。CN105147624A专利中主要是通过控制艾司奥美拉唑钠与依地酸二钠的重量比及氢氧化钠的浓度来实现冻干制剂的稳定性。但依地酸钠能够与钙络合，输入人体后可能导致钙流失，体内血钙下降可能导致一系列的临床问题。

为了解决以上问题，CN 111870583 B公开了一种注射用艾司奥美拉唑钠微球，包括明胶、聚乳酸-羟基乙酸及赋形剂和pH调节剂，但处方和工艺复杂。

发明内容

为了克服现有技术中的不足，本发明提供了一种艾司奥美拉唑钠的注射用微球及其制备方法，并且为了在源头上提高注射微球的质量，本发明还提供了艾司奥美拉唑钠原料的制备方法。