[发明专利]大环化合物与MEK抑制剂联用在用于治疗疾病药物中的用途

权利要求书

1.一种所示式(I)化合物或其药学上可接受的盐，立体异构体，联合MEK抑制剂在制备治疗疾病药物中的用途

其中所述R为氢、卤素、甲基、乙基。

2.根据权利要求1所述用途，其中式(I)化合物中R为氢或F；更为优选R为F。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其中式(I)化合物为抑制FAK、SRC或JAK2的抑制剂。

4.根据权利要求中1的用途,其中所述疾病为癌症或炎症相关疾病，其中所述癌症是先前已经在患者中鉴定的至少一个遗传改变的致癌基因，其中所述至少一种遗传改变的致癌基因是遗传改变的KRAS，遗传改变的MEK；其中所述炎症相关疾病为哮喘、炎性肠病、溃疡性结肠炎，克罗恩病和纤维化。

5.如权利要求4所述的用途，其中所述遗传改变的KRAS包括选自G12C，G12V，G12D，G12A，G13C，G12S，D12R，D12F，G13D，G13V，G13R，G13E，Q61H，Q61E，Q61L和Q61R中的至少一种突变；或选自G12D，G13D和Q61H；或者KRAS包括至少一个不是G12A，G12C，G12S，G12V和Q61K的突变。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述疾病是结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌或胃癌。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中式(I)的化合物的给药量为约1mg至约1000mg。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中MEK抑制剂的给药量为约0.5mg至约100mg。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中MEK抑制剂是曲美替尼，司鲁美替尼，LY3214996，R05126766，TNO155(SHP099)或米达美替尼或其药学上可接受的盐或其溶剂化物；优选曲美替尼或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中式(I)化合物以约1-500mg的量每天施用一次或每天施用两次。

11.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中MEK抑制剂以约1-100mg的量给药。

12.根据权利要求1-11中任一项的用途，其中式(I)化合物与MEK抑制剂同时给药。

13.根据权利要求1-11中任一项的用途，其中式(I)的化合物在MEK抑制剂之前给药。

14.根据权利要求1-11中任一项的用途，其中式(I)的化合物在MEK抑制剂之后给药。

15.根据权利要求4-11中任一项的用途，其中所述患者还没有接受过先前的治疗。

16.根据权利要求4-11中任一项的用途，其中所述患者已经接受了一种或多种化疗剂或免疫疗法的至少一种先前治疗。

17.权利要求4-11中任一项的用途，其中所述患者已经接受了一种或多种化疗剂或免疫疗法的至少一种先前治疗，并且已经发展出对所述治疗的获得性抗性，和/或发展出对所述治疗的旁路抗性。

18.具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的MEK抑制剂组合，用于治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法。