[发明专利]大环化合物与MEK抑制剂联用在用于治疗疾病药物中的用途

说明书

本发明提供一种所示式(I)化合物或其药学上可接受的盐，立体异构体，联合MEK抑制剂在制备治疗疾病药物中的用途。

技术领域

本发明涉及含大环化合物尤其含氟大环化合物与MEK抑制剂的联合用药用于治疗KRAS突变癌症中的用途。

技术背景

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)是人类癌症中最常见的突变癌基因之一(COSMIC database)，提示着疾病不良预后。在既往很多年内，因缺乏针对该基因的治疗手段，而被视为不可成药性靶点。随着近年研究不断进展，针对KRAS G12C突变的靶向药物Sotorasib(AMG510)在2021年5月29日获得FDA加速批准上市，用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。

KRAS蛋白是一种细胞膜结合的鸟苷酸三磷酸酶(GTPase)，它与GTP结合时处于激活状态，而KRAS的GTPase活性将GTP转换为失活的GDP，鸟苷酸交换因子(GEF)，如SOS1蛋白，可促使RAS蛋白转化为GTP结合的激活状态。KRAS蛋白在GTP与GDP状态之间循环，重新合成的半衰期约24小时。KRAS犹如“细胞开关”，当其被细胞外刺激“打开开关”，将激活多种下游信号通路，包括致癌相关的RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR、Ral-GEF通路，涉及细胞增殖、细胞周期调节、代谢改变、细胞存活与细胞分化等(Liu P,Wang Y,Li X.Targeting theuntargetable KRAS in cancer therapy[J].Acta Pharmaceutica Sinica B,2019,9(5):871-879.)。

点突变是KRAS突变常见形式，其导致KRAS处于一种持续GTP结合的活化状态，激活下游致癌信号通路。KRAS突变频率最高的三种肿瘤分别为胰腺癌(88％)、结肠直肠癌(45％-50％)和肺癌(31％-35％)。KRAS突变在肺腺癌中更为常见(20％-40％)，肺鳞癌中相对较少(5％)(Jemal A,Siegel R,Ward E,et al:Cancer statistics,2008.CA Cancer JClin58:71-96,2008)。在多达30％的NSCLC患者中可见KRAS突变，主要发生在密码子12和13。大量研究发现KRAS最常见突变为G12C，占39％；其次是G12V(18-21％)和G12D(17-18％)(Clin.Cancer Res.18(2012)6169–6177；J.Clin.Oncol.35(2017)9021)。

KRAS靶向治疗史

目前已对KRAS靶点进行了将近40年的药物研发，包括靶向KRAS蛋白本身、翻译后修饰、膜定位、蛋白-蛋白互作、以及下游信号通路，但大多在临床研究中失败，原因可能是KRAS蛋白除了GTP/GDP结合口袋外，其他位置缺乏小分子药物结合区域。

1)直接靶向KRAS

由于KRAS蛋白生化的复杂性、GTP对KRAS的高亲和力、以及其有限的活性结合位点，直接靶向KRAS具有很大挑战性。虽然在计算机建模和结构结晶研究的最新进展中发现了直接结合特定RAS构象的小分子，但这些早期化合物的结合亲和力仍需提高。虽然Sotorasib(AMG510)在2021年5月29日获得FDA加速批准上市，但只针对G12C突变。

2)间接靶向KRAS