[发明专利]包含Akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物

权利要求书

1.一种用于生产适于进一步用于药物组合物的颗粒的方法，该方法包括以下步骤：

a)通过穿过研磨机任选地筛分该一种或多种填料，任选地筛分该崩解剂和(在存在的情况下)该吸湿剂；

b)通过将该一种或多种填料和(在存在的情况下)该吸湿剂连同API一起预混合来制备预混物，然后将该预混物引入流化床造粒机中；

c)通过将该粘合剂溶解在溶剂中然后搅拌直至获得澄清溶液来制备造粒溶液；可替代地，可以在步骤b)的预混制备期间添加该粘合剂，在这种情况下，造粒溶液包含溶剂；

d)将该造粒溶液喷雾到该流化床造粒机中的流化预混物上，得到湿颗粒；和

e)在该流化床造粒机中任选干燥所得湿颗粒，并且

其中所述药物组合物包含Akt抑制剂和一种或多种选自填料、粘合剂和崩解剂的药学上可接受的赋形剂。

2.一种用于生产药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：

a)通过穿过研磨机任选地筛分该一种或多种填料和(在存在的情况下)该吸湿剂；

b)通过将该一种或多种填料和(在存在的情况下)该吸湿剂连同API一起预混合来制备预混物，然后将该预混物引入流化床造粒机中；

c)通过将该粘合剂溶解在溶剂中然后搅拌直至获得澄清溶液来制备造粒溶液；可替代地，可以在步骤b)的预混制备期间添加该粘合剂，在这种情况下，造粒溶液包含溶剂；

d)将该造粒溶液喷雾到该流化床造粒机中的流化预混物上，得到湿颗粒；

e)在该流化床造粒机中任选干燥所得湿颗粒；

f)通过穿过研磨机可任选地筛分所得颗粒；

g)通过穿过研磨机可任选地筛分该崩解剂和(如果存在的话)该助流剂；

h)通过在混合器中将该崩解剂和(如果存在的话)该助流剂连同干颗粒一起混合制备第一混合物；可替代地或另外地，可在步骤b)的预混制备期间添加崩解剂；

i)通过穿过研磨机可任选地筛分该润滑剂；

j)通过在混合器中将该润滑剂与该第一混合物混合来制备第二混合物；和

l)在锅式包衣机中任选包衣该片剂，并且

其中所述药物组合物包含Akt抑制剂和一种或多种选自填料、粘合剂和崩解剂的药学上可接受的赋形剂。

3.一种用于制备适用于药物组合物的无定形艾他舍替单盐酸盐的方法，该方法包括以下步骤：

a)将艾他舍替的溶剂化物溶出在溶剂中；

b)将得到的进料溶液进料到喷雾干燥器单元中；

c)将该溶液在干燥室中雾化以产生雾；

d)将产生的雾与干燥气体混合，从而蒸发该溶剂；

e)将所得无定形艾他舍替单盐酸盐粉末与该干燥气体分离；和

f)收集得到的无定形艾他舍替单盐酸盐粉末，并且

其中所述药物组合物包含Akt抑制剂和一种或多种选自填料、粘合剂和崩解剂的药学上可接受的赋形剂。

4.权利要求3的方法，其进一步包括如下步骤：

g)将来自旋风器的干燥气体引入过滤器袋外壳中，其中非常细的颗粒保留在袋式过滤器中；

h)在冷凝器中冷却该干燥气体以产生溶剂冷凝；和

i)将再干燥的干燥气体再加热并再循环到干燥室中。

5.权利要求3至4中任一项的方法，其中步骤a)中的艾他舍替的溶剂化物在晶格中包含选自以下列表的溶剂：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸乙酯、甲基乙基酮、2-戊酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二异丙基酮、二异丁基酮和甲基叔丁基醚。

6.权利要求3至5中任一项的方法，其中步骤a)中的艾他舍替的溶剂化物是艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯溶剂化物(艾他舍替·HCl·EtOAc)。

7.权利要求3至6中任一项的方法，其中步骤b)中的喷雾干燥器单元是旋转轮式或双流体喷嘴雾化器。

8.权利要求3至7中任一项的方法，其中使用以下方法参数执行该方法：

进料溶液：          20％至25％(w/w)的艾他舍替·HCl·EtOAc                       75％至80％(w/w)的水；

雾化器：            旋转轮式雾化器或双流体喷嘴；

雾化器速度：        在旋转轮雾化器的情况下为10000至28000RPM；

雾化气压：          在双流体喷嘴的情况下为2.2至2.6巴；

干燥气体入口温度：  160℃至180℃；

干燥气体出口温度：  90℃至120℃；

干燥气体(氮气)：    450kg/h，特别是在闭式循环模式下；

冷凝温度(步骤h)：   5℃至9℃。