[发明专利]包含Akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物

说明书

本发明涉及包含Akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物并且涉及其制备方法及其作为药物的用途，该Akt蛋白激酶抑制剂具有针对诸如癌症的疾病的治疗活性。

本申请是申请日为2017年8月9日、中国申请号为201780061307.4、发明名称为“包含Akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物”的发明申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及包含Akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物并且涉及其制备方法及其作为药物的用途，该Akt蛋白激酶抑制剂具有针对诸如癌症的疾病的治疗活性。

背景技术

蛋白质激酶B(PKB)，也称为Akt，是在某些人类肿瘤中过表达的丝氨酸/苏氨酸激酶。国际专利申请WO 2008/006040(A1)和美国专利号8,063,050(B2)讨论了多种Akt抑制剂，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮，其INN推荐名为艾他舍替(ipatasertib)(WHO Drug Information 27卷,3期,2013年,Recommended INN:List 70)，该化合物针对多种癌症的治疗正在进行临床试验。

艾他舍替

稳定、有效且方便的药物组合物要求活性药物成分。本发明提供药物组合物，其包含Akt抑制剂，特别是艾他舍替或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

到目前为止，仅有非常少的结晶形式的艾他舍替得到了描述。例如，WO 2013/173784 A1描述了艾他舍替的结晶苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。苯磺酸和对甲苯磺酸对于药用盐都是较不优选的阴离子。

迄今为止描述的药学上最佳的可接受的艾他舍替固体形式是例如WO 2013/173811 A1中描述的无定形无水单盐酸盐。

已经发现，艾他舍替单盐酸盐表现出独特的机械性能，该机械性能涉及高脆性变形特征(比乳糖脆3倍)，使得通过机械压缩进行处理非常困难。在包含艾他舍替的常规药物组合物的压片期间，机械压缩导致耗尽的可压缩性，随后在减压时导致片剂弹性回复。因此，包含艾他舍替单盐酸盐的常规药物组合物由于裂片问题(减压期间形成裂缝)而不适合直接压缩，该裂片问题可被检测为片芯的小裂缝和破裂(例如使用X射线显微断层照相术)。工业上所需的高速压片方法可能无法实现。

已经发现，艾他舍替具有非常高的溶解度(1g/g水；2g/g水/乙醇1:1)和非常高的吸湿性(在50％RH下约6％，在95％RH下35％)。尽管溶解度差通常是开发其他API(活性药物成分)的盖仑制剂(galenical formulation)的限制因素，但高溶解度同样可能对方法性能产生问题。由于API的这种非常高的固有吸湿性，艾他舍替药物物质在湿度增加时倾向于自动溶解成蜂蜜状粘性液体。这种高溶解度和吸湿性可能对加工以及最终产品的稳定性和保质期造成严重问题。因此，包含艾他舍替的常规药物组合物和包含润湿(例如湿法造粒)的药物组合物的制备方法由于API的高溶解度和高吸湿性而是难以实现的。

进一步发现，艾他舍替的替代造粒方法(如连续润湿和干燥的高剪切方法)是难以控制的，不产生恒定高质量产品且需要大量的吸湿剂(至少10％wt-15％wt)。

由于艾他舍替的高溶解度和吸湿性，用于制备无定形艾他舍替单盐酸盐的常规方法需要在高温下长时间的干燥时间并且必须除去可能引起部分结晶的药学上较不优选的溶剂。用于制备无定形艾他舍替单盐酸盐的常规方法不适于提供均质、无定形且稳定的API，该API表现出适合在配制方法中使用的颗粒性质而无需进一步调节或再加工。因此需要制备无定形艾他舍替单盐酸盐的改进的方法，该方法是药物组合物制备中易于使用的。

发明内容

本发明提供了包含艾他舍替的药物组合物及其生产方法，其中上述问题已经得到解决。