[发明专利]哌啶联噁二唑和哌啶并氨基噻唑取代抗肿瘤莪术醇衍生物的制备及其在抗肿瘤中的应用

说明书

本发明公开了哌啶联噁二唑和哌啶并氨基噻唑取代抗肿瘤莪术醇衍生物的制备与应用。通过多组实验，探究这些新合成衍生物的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及哌啶联1,2,4噁二唑和哌啶并氨基噻唑取代莪术醇衍生物的合成及其在恶性肿瘤治疗中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

小分子化学药物是对抗恶性肿瘤的主要手段，临床上常用的抗肿瘤药物主要包括细胞毒药物和靶向药物两种。然而细胞毒药物，通常表现出较强的毒副作用，严重影响了恶性肿瘤患者的生存质量。

靶向药物，则表现出日益增加的耐药性，成为其临床应用的瓶颈。因此亟需发展高效低毒，治疗指数高的抗肿瘤药物，来应对这一挑战。

中药中所蕴含的天然产物分子是其可用于临床治疗的物质基础，尤其是含量较多的天然产物。因此，从传统中药中寻找药物先导物，就成为新药开发的有效途径，也是中药现代化的必然需求。莪术为姜科植物蓬莪术(Curcumaphaeocaulis val.)、广西莪术(Curcuma kwangsiensis S.G..Lee et C.F.Liang)、温莪术(Curcuma wenyujin Y.H.Chenet C.Ling)等的干燥根茎，是一味传统的道地药材，在我国有很长的使用历史。莪术最早记录于唐代甄权的《药性论》，《本草纲目》有“莪术，辛温无毒，其色黑，能破气中之血”的记载，《本草经疏》曾记载“蓬术味辛性烈，专攻气中之血，主破积消坚，去积聚癖块，经闭血瘀，扑报疼痛”，《萃金裘本草述录》也指出“广茂即莪术，凡行气破血，消积散结皆用之”。与之相对应的是，现代医学证明莪术挥发油具有抗肿瘤、抗菌、抗早孕、抗炎、保肝护肝等多种治疗功能。尤其是是抗肿瘤作用，疗效确切，效果明显，引起了广泛关注。莪术醇是莪术挥发油发挥抗肿瘤作用的物质基础之一。可通过阻滞细胞周期、诱导凋亡等多种机制发挥抗肿瘤作用，对结肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、肝癌、骨肉瘤、鼻咽癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、胃癌、胆管癌等多种类型恶性肿瘤细胞均具有抑制活性，且作为外用药物，在我国曾短暂应用于宫颈癌的临床治疗。然而，抗肿瘤活性不佳、水溶性差、作用机制不明确等问题的存在，严重制约了进一步新药开发的进行。

哌啶联1,2,4噁二唑和哌啶并氨基噻唑环，作为优势骨架，表现出多样的蛋白键合特性和良好的药代动力学性质，在药物分子中得到了广泛的应用。有鉴于此，致力于提高抗肿瘤活性和改善成药性，我们将这两类优势骨架引入莪术醇侧链，结合必要的基团变换，合成了两类结构新颖的衍生物，并进行了体外抗肿瘤活性测试。

发明内容

本发明旨在制备哌啶联1,2,4噁二唑和哌啶并氨基噻唑取代莪术醇衍生物，并研究其抗肿瘤活性。

本发明化合物的结构通式如下：

结构通式Ⅰ和Ⅱ中R基团代表芳基和杂芳基。其中：

所述芳基为苯基和取代苯基；

所述取代苯基，取代基为烷基、卤素、磺酰基等；

所述杂芳基为吡啶基或取代吡啶基，噻吩基或取代噻吩基，呋喃基或取代呋喃基，吡嗪基或取代吡嗪基，吡咯基或取代吡咯基，喹啉基或取代喹啉基，异喹啉基或取代异喹啉基，苯并噻唑基或取代苯并噻唑基，吲哚基或取代吲哚基，苯并咪唑基或取代苯并咪唑基，苯并恶唑基或取代苯并噁唑基，咪唑基或取代咪唑基，噁唑基或取代噁唑基，噻唑基或取代噻唑基等；

所述烷基为C1-C6烷基或氘代烷基。

结构通式Ⅲ和Ⅳ中R基团代表氢、芳甲酰基、杂芳甲酰基。其中：

所述芳甲酰基为苯甲酰基和取代苯甲酰基；

所述取代苯甲酰基，取代基为烷基、卤素、酰基、烯基、氟代烷基、氰基、硝基等；