[发明专利]一种噻吩[2,3-d]嘧啶类杂环化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种噻吩[2,3‑d]嘧啶类杂环化合物及其制备方法和应用，噻吩[2,3‑d]嘧啶类杂环化合物如式(Ⅰ)所示，；或其药学上接受的盐、水合物、溶剂合物、前药。本发明为伤口修复、维持血管完整性和稳定动脉粥样硬化斑块等提供了一种新的治疗手段。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种噻吩[2,3-d]嘧啶类杂环化合物及其制备方法和应用。

背景技术

C-C趋化因子受体5(CCR5)是一种来自G蛋白偶联受体(GPCR)家族的细胞膜蛋白，是白细胞活化和动员的重要调节剂，也是人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)入侵机体细胞的主要辅助受体之一。目前，大部分国内外研究集中于抑制CCR5表达所带来的影响，而缺少对于促进CCR5表达方面的报道，更是没有一种公认的CCR5激动类药物。近年来，随着研究深入发现，CCR5作为辅助受体不仅参与了HIV的感染过程，还与伤口修复、肿瘤血管新生和稳定动脉粥样硬化斑块等密切相关。

CCR5不仅表达于单核/巨噬细胞，在内皮/内皮祖细胞中也有表达。内皮祖细胞作为一种来源于骨髓的前体细胞，可以分化为内皮细胞，在组织修复过程中的新生血管形成中发挥重要作用(Zhang z, et al. Stem Cell Res Ther, 2015, 6: 36)。在小鼠皮肤损伤模型中，CCR5基因的缺失减少了血管内皮祖细胞的积累和新生血管的形成，并最终延缓了受损皮肤的愈合。当携带CCR5基因的内皮祖细胞被转移到CCR5小鼠体内时，内皮祖细胞在损伤部位聚集并恢复正常的新生血管(Ishida Y, et al. J Clin Invest, 2012, 122:711)。CCL5含有NF-kB结合基序，在受到炎症刺激时上调，其表达增加通过与其受体CCR5结合，介导骨髓来源的内皮祖细胞动员和募集到受损的内皮细胞中。此外，CCL5可以直接刺激损伤细胞，增加一氧化氮的产生，促进内皮细胞向损伤部位迁移和增殖(Zhang z, et al.Front Pharmacol, 2020, 11: 146)。前期研究显示：在高胆固醇血症ApoE小鼠模型中，CCR5的过度表达有助于内皮祖细胞归巢至受损的内皮细胞，促进内皮修复，改善内皮功能障碍，最终稳定动脉粥样硬化斑块(Zhang z, et al. Stem Cell Res Ther, 2015, 6:36)。以上结果表明：CCR5在伤口修复、维持血管完整性和稳定动脉粥样硬化斑块中发挥着重要作用。

最近研究还发现CCL5通过增加内皮细胞的迁移、扩散、新生血管的形成和血管内皮生长因子(VEGF)的分泌来支持促血管生成活性。肿瘤细胞在CCL5刺激下产生VEGF。通过分泌CCL5，肿瘤细胞招募CCR5+的单核/巨噬细胞，通过分泌VEGF诱导血管生成。因此，对抗肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的招募，现在被认为是调节肿瘤血管生成的主要参与者，可能是一种有效的治疗策略，CCL5还可以促进淋巴管生成。综上所述，CCR5与肿瘤血管新生也有着密切联系。

发明内容

针对现阶段缺乏促进CCR5表达方面的研究的技术问题，本发明提供一种噻吩[2,3-d]嘧啶类杂环化合物及其制备方法和应用，该化合物能够有效促进CCR5表达，对于促进祖细胞募集和内皮修复，稳定动脉粥样硬化斑块和促肿瘤血管生成具有积极效果。

第一方面，本发明提供一种噻吩[2,3-d]嘧啶类杂环化合物，如式Ⅰ所示，

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或其药学上接受的盐、水合物、溶剂合物、前药。

第二方面，本发明提供一种上述噻吩[2,3-d]嘧啶类杂环化合物的制备方法，合成路线如下：

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具体包括如下步骤：