[发明专利]他氟前列素的纯化方法

说明书

[课题]本发明的目的在于提供一种简便且高效的、并且可以按比例放大的他氟前列素的纯化方法。[解决手段]本发明涉及一种他氟前列素的纯化方法，其包括利用硅胶柱色谱法对他氟前列素的粗产物进行纯化、并利用HPLC分析收集包含他氟前列素的组分的工序。另外，本发明还涉及包括前述他氟前列素的纯化方法的他氟前列素的制造方法。

本申请是申请日为2021年1月27日、申请号为202110111991.0、发明名称为“他氟前列素的纯化方法”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及他氟前列素的新型纯化方法。

背景技术

他氟前列素用下述式表示：

其化学名为(5Z)-7-(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯，在25℃下具有2440mPa·s的粘度，是粘性非常高的二氟前列腺素F_2α衍生物。他氟前列素具有包含2个双键、不饱和脂肪酸酯部位、及4个不对称中心的不稳定的化学结构，具有其他前列腺素衍生物中存在的C15位的羟基和氢原子被2个氟原子取代而成的结构，因此在前列腺素衍生物之中具有显著的脂溶性高的特异物性，作为前列腺素衍生物，虽然化学稳定性高，但还具有在高温下发生分解的性质。另外，他氟前列素具有强效的眼压下降作用，作为眼药水被用于青光眼、高眼压症的治疗(专利文献1)。专利文献1中记载了包含他氟前列素的二氟前列腺素F_2α衍生物的制造方法，另外，非专利文献1中也记载了同样的制造方法。

专利文献1中记载的制造方法包括Wittig反应工序，因此难以避免最终产物中的α链反式异构体的混入。专利文献1记载的制造方法中，作为去除包含α链反式异构体的杂质的方法，报告了利用分级用HPLC(High Performance Liquid Chromatography(高效液相色谱法))进行分离纯化的方法(专利文献2)。然而，他氟前列素、及作为其合成前体的下述式(I)所示的羧酸化合物(以下称作“他氟前列素酸”。)：

均为具有非常高粘性的液状化合物，因此难以纯化，另外，专利文献2记载的他氟前列素的纯化方法中，使用大量的有机溶剂，因此需要很高的成本，并且也难以将残留有机溶剂浓度抑制在医药品的残留溶剂准则(非专利文献2)的浓度限度值以下。分级用HPLC的柱通常为高价，通常被反复使用，因此具有累积的杂质、分解物的混入、柱的劣化导致的理论塔板数降低的问题，并且为了降低以这些问题为起因的风险，也经常需要使用大量有机溶剂的清洗、以及与其确认、柱的分离性能的确认等相关的烦杂的有效性验证，因此，作为医药品的制造方法缺乏实用性。

另一方面，还报告了通过经由他氟前列素酸的有机胺盐(专利文献3、4)或金属盐(专利文献5)来使α链反式异构体等杂质的混入减少的方法，但随着盐形成工序及从盐的游离化工序的追加，基于与有机胺的缩合、自缩合的二聚化等产生的副产物、脱水物、其他杂质等也有增加的可能性。另外，有机胺、金属大多还存在毒性、致突变性等的顾虑，特别是对于在接近医药品的最终工序的阶段作为纯化法使用而言，在安全性上存在问题。

进而，还报告有经过大环内酯环形成、及大环内酯环的开环工序，由此防止α链反式异构体的混入的他氟前列素的制造方法(专利文献6)。然而，所述制造方法的制造工序长且收率低，因此实用性低。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：欧州专利申请公开第850926号说明书

专利文献2：美国专利申请公开第2014/0051882号说明书

专利文献3：国际公开第2013/118058号

专利文献4：国际公开第2016/090461号