[发明专利]一种基于脂质体纳米囊泡的酸响应型药物递送平台的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种基于脂质体纳米囊泡的酸响应型药物递送平台的制备方法及其应用，其中基于脂质体纳米囊泡的酸响应型药物递送平台是由酸敏感的硅烷基醚前药和磷脂类分子在水性溶剂中自组装形成，磷脂类分子在水性溶剂中自组装形成脂质体结构，酸敏感的硅烷基醚前药在水性溶剂中自发且精确地锚定在磷脂双分子层中。本发明使用酸敏感的胆固醇封端的硅烷基醚前药作为靶向释放反应性接头设计，以实现一系列候选药物在肿瘤微酸性环境下的可控释放。结合纳米粒子的增强渗透性和保留效应与药物的pH依赖性持续释放，可最大限度地减少脱靶毒性并显著地提高对肿瘤的治疗效果。

技术领域

本公开涉及生物医药技术领域，具体涉及一种基于脂质体纳米囊泡的酸响应型药物递送平台的制备方法及其应用。

背景技术

目前，许多有前景的治疗方法由于给药困难而未能实现临床转化。由于纳米药物递送具有克服较差的溶解性、低稳定性和高毒性的能力，对纳米递送体系的开发是一种创新性的技术，并有可能更新一些“废弃”药物的临床转化潜力，尤其在癌症治疗领域。

迄今为止，广泛使用的纳米药物递送策略主要集中在将小分子药物直接化学键合到纳米材料上，或通过物理相互作用(包括疏水和静电相互作用)将药物分子捕获到纳米颗粒中。然而，大多数这些基于药物分子结构的共价修饰策略不允许以其天然形式有效释放到细胞器中，并且依赖于与纳米材料弱物理吸附的药物可能在体内递送至特定靶点之前泄漏，这两者都导致疗效的降低和生物毒性的增加。

基于此，本发明提供了一种工艺简单且递送效率优越的脂质体纳米治疗平台，结合了酸敏感的硅烷基醚前药作为靶向释放反应性接头的设计。该平台超越了传统的封装策略，可在弱酸性的肿瘤微环境或炎症部位中触发以实现一系列含有活性羟基的候选药物的位点特异性且可控释放。本发明构建的递送平台将为提高部分前瞻性药物的体内应用和临床转化提供有效可行的新思路。

发明内容

本发明基于上述现有技术所存在的问题，提供了一种基于脂质体纳米囊泡的酸响应型药物递送平台的制备方法及其应用，用于至少部分解决一些溶解度差、稳定性低和毒性高的小分子药物在从实验室到临床的转化过程中可能遇到的生物利用度降低和毒性相关障碍等技术问题。

本发明基于脂质体纳米囊泡的酸响应型药物递送平台，是由酸敏感的硅烷基醚前药和磷脂类分子在水性溶剂中自组装形成。磷脂类分子在水介质中自组装形成脂质体结构，酸敏感的硅烷基醚前药在水介质中能够自发且精确地锚定在磷脂双分子层中。

所述磷脂类分子包括天然磷脂、合成磷脂以及聚乙二醇衍生物类磷脂分子或其组合。所述聚乙二醇衍生物类磷脂分子包括二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酸磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇或其组合。在体系中掺杂聚乙二醇衍生物类磷脂分子可在脂质体表面形成一层水化膜，掩盖脂质体表面的疏水性结合位点，阻碍血浆成分接近脂质体，从而降低网状内皮系统细胞对脂质体的识别和摄取，显著性延长脂质体的体内循环时间。

所述水性溶剂如注射用水、生理盐水、林格氏液(Ringer's Solution)，也可以根据需要包括缓冲剂，如磷酸盐缓冲溶液、Tris-盐酸缓冲溶液、乙酸缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液和柠檬酸盐缓冲溶剂。这些缓冲剂倾向有助于稳定制剂或降低刺激性。

所述酸敏感的硅烷基醚前药是将可自发锚定到磷脂双分子层中且含有羟基的分子、二氯硅烷以及含有活性羟基的小分子药物进行羟基亲核进攻反应，得到酸敏感的硅烷基醚前药。其中以胆固醇作为可自发锚定到磷脂双分子层中以用来封端对应硅烷基醚前药的反应路线示意如下所示：

所述可自发锚定到磷脂双分子层中且含有羟基的分子包括但不限于：胆固醇、OH-C-Chol、MHAPC-Chol、1-十四酰-2-羟基卵磷脂、1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-PC、1-硬脂酰-2-羟基-sn-甘油-3-PC、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油-3-PE、1-硬脂酰-2-羟基-sn-甘油-3-PE、二油酰磷脂酰甘油中的一种或几种的组合。