[发明专利]一种阿特珠单抗-MMAD结合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种阿特珠单抗‑MMAD结合物及其制备方法与应用。以阿特珠单抗作为抗体，以含马来酰亚胺的二肽类化合物作为连接子，以MMAD作为细胞毒素，所述抗体通过连接子将细胞毒素连接，所述连接子的化学结构式为：所述MMAD的化学结构式为：本发明将阿特珠单抗与MMAD偶联，通过提高MMAD靶向性和免疫系统杀伤性，来高效准确的抑制肿瘤细胞。结果表明，该抗体偶联药物可以有效杀伤高表达PD‑L1的肿瘤细胞，抑制活性随着PD‑L1表达量的降低而下降，较MMAD具有更好的的选择性，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种阿特珠单抗-MMAD结合物及其制备方法与应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

研究表明，单甲基奥瑞他汀D(monomethyl auristatin D，MMAD)与海兔毒素10(Dolastatins 10，D10)的毒性相当，是一种有效的抗有丝分裂药，其抗肿瘤机制主要是通过与β微管蛋白的氨基酸残基结合，影响新的异二聚体的加入，导致二聚体间的界面产生弯曲，累积后导致原来直纤丝弯曲，抑制微管的形成和聚合，并使其解聚，同时阻碍微管蛋白依赖的GTP的水解，阻碍细胞的有丝分裂，使细胞停滞在细胞间期，且对多种癌细胞有诱导凋亡作用，是一类来源于海洋生物的新型细胞生长抑制剂。但是MMAD的毒副作用强，应用受到限制。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种阿特珠单抗-MMAD结合物及其制备方法与应用，能够提高MMAD靶向性，降低毒副作用，增强机体对肿瘤细胞的免疫作用。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一方面，一种阿特珠单抗-MMAD结合物，以阿特珠单抗作为抗体，以含马来酰亚胺的二肽类化合物作为连接子，以MMAD作为细胞毒素，所述抗体通过连接子将细胞毒素连接，所述连接子的化学结构式为：

记为化合物1；

所述MMAD的化学结构式为：

记为化合物2。

另一方面，一种阿特珠单抗-MMAD结合物的制备方法，包括以下步骤：

以二(对硝基苯基)碳酸酯作为偶联剂，将连接子与MMAD连接，获得连接子-MMAD偶联物；

采用硫醇还原剂对阿特珠单抗还原处理，使阿特珠单抗产生巯基，将带有巯基的阿特珠单抗与连接子-MMAD偶联物进行加成反应，即得；

所述连接子和MMAD的化学结构如上所述。

第三方面，一种连接子-MMAD偶联物，其化学结构式如下所示：

记为化合物3。

第四方面，一种药物制剂，包括活性成分及药学上可接受的载体，所述活性成分为上述阿特珠单抗-MMAD结合物。

第五方面，一种上述阿特珠单抗-MMAD结合物或药物制剂在抑制肿瘤细胞活性中的应用。

第六方面，一种上述阿特珠单抗-MMAD结合物或药物制剂在制备肿瘤细胞活性抑制剂或抗肿瘤药物中的应用。

本发明的有益效果为：