[发明专利]一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种结构如式(Ⅰ)所示的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form I，该晶型用粉末X射线衍射图谱、差示扫描量热法和热重分析等进行表征，本发明还提供了所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form I的制备方法。该形式的晶型允许其长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特性有特别要求，在稳定性方面具有非常明显的优势；且上述制备方法步骤简单、重现性好且纯度优良，具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体地说，是关于一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法。

背景技术

BTK(布鲁顿酪氨酸激酶，Bruton's tyrosine kinase)是Tec家族中一种非受体类、细胞质中的酪氨酸蛋白激酶，参与TLR、BAFF-R、BCR以及CXCR4/5信号的转导，参与调控B细胞的增殖、分化、凋亡及迁移。BTK在恶性B细胞淋巴瘤的发病过程中具有重要作用，BTK抑制剂是B细胞淋巴瘤治疗的重要药物。

CN 202111131059.0披露了一系列吡唑并嘧啶酯类BTK抑制剂前药化合物，口服吸收后迅速进入血浆并水解为活性代谢物1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，即水解为4-氨基活性代谢物(4-AAM)发挥药效，所述4-氨基活性代谢物是目前临床中普遍认可的活性物质。上述系列化合物中，化学名为1-[(3R)-3-[4-(丁氧羰基)-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，具有如式(I)所示的化学结构，在血浆中水解速率最高，4-氨基活性代谢物AUC最高，而前药本身的AUC则相对最低，最符合前药的特性。

CN 202111131059.0还提供了该化合物的合成方法，得到的产品经检测为无定型。式(Ⅰ)所示化合物以市售的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮为原料，与氯甲酸丁酯反应得到。研究显示，该无定型化合物的稳定性较差，对温度和湿度均较敏感，在40℃放置10天就会发生明显的降解，60℃/75％RH放置10天几乎完全分解，在常规的保存条件下容易发生有关物质增加等问题，给产品的存储和加工带来了很大的难度。鉴于式(I)所示化合物潜在的临床价值，获得纯度优良且性状稳定的晶型尤为重要。

发明内容

本申请人现已开发了稳定性好、可重现的晶型，命名为Form I，同时提供了Form I的制备方法，晶型Form I在稳定性方面显示出显著的优势，允许其长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特性有特别要求。

本发明的第一个目的在于提供一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型，为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种结构如式(Ⅰ)所示的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form I，X射线粉末衍射(XRPD)图谱中在2θ值为11.26°、14.03°、14.80°、17.07°、19.78°、21.21°、22.39°、23.85°的衍射角中的三处或三处以上有特征峰(优选为四处或四处以上，五处或五处以上，六处或六处以上，七处或七处以上，或八处有特征峰)，其中2θ值误差范围为±0.20°，XRPD使用Cu-Kα辐射。

进一步的，所述晶型Form I在XRPD图谱中包括2θ值为6.99°，8.62°，10.72°，11.05°，11.26°，11.86°，12.07°，13.08°，14.03°，14.80°，16.28°，17.07°，19.33°，19.78°，20.19°，20.69°，21.21°，22.39°，22.86°，23.08°，23.85°，24.40°，24.73°，25.95°，26.23°，26.95°，29.21°，30.17°，32.71°，32.99°的衍射角处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.20°。