[发明专利]一种合成（R）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法

说明书

本发明提供一种合成(R)‑2‑(2‑(叔丁氧基)‑2‑氧乙基)戊酸的方法，采用式Ⅰ所示化合物在催化剂、环己胺和第一有机溶剂存在条件下经不对称催化氢化反应获得(R)‑2‑(2‑(叔丁氧基)‑2‑氧乙基)戊酸。这种合成方法产率高、后处理简单，并且合成获得的(R)‑2‑(2‑(叔丁氧基)‑2‑氧乙基)戊酸的纯度较高，由此确保了采用本方法合成的(R)‑2‑(2‑(叔丁氧基)‑2‑氧乙基)戊酸能够进一步合成符合原料药要求纯度的布瓦西坦。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种药物中间体的合成方法。

背景技术

(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸是布瓦西坦的重要中间体。布瓦西坦是比利 时制药商UCB最新开发的第3代抗癫痫药物，2005年获得FDA及欧盟批准用于治疗肌阵挛性癫痫发作，目前正在进行包括癫痫部分发作辅助治疗的多项III期临床试验研究，研究结果 表明布瓦西坦对于全身性癫痫发作具有较好的疗效。

(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸一种淡黄色油状物，有以下化学名： (R)-2-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)pentanoic acid；其结构式为：分子式为： C₁₁H₂₀O₄；分子量为：216.27；CAS登录号为：112106-16-8。

(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮结构式如下：CAS号63095-51-2， 分子式：C₇H₁₂O₂。

布瓦西坦结构式如下：

CAS号：357336-20-0，分子式：C₁₁H₂₀N₂O₂，该产品已有一些文献报道合成方法，但是这 些方法都有明显的缺陷。

传统路线需要酶拆分，拆分时间长，拆分收率低，酶拆分剂价格昂贵。导致合成成本非 常高，产品难纯化且不便于操作和工业化。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种新的合成(R)-2-(2-(叔 丁氧基)-2-氧乙基)戊酸的方法，其产率高、纯度高、合成路线和后处理路线容易操作，用 于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明是通过包括以下技术方案获得的。

本发明提供一种合成(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸的方法，包括如下步骤： 采用式Ⅰ所示化合物在催化剂、环己胺和第一有机溶剂存在条件下经不对称催化氢化反应获 得(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸，合成路线如下：

优选地，所述第一有机溶剂为醇类，更优选地，所述第一有机溶剂为甲醇或乙醇。

优选地，所述氢化反应的压力为0.5～1MPa。

优选地，所述氢化反应的温度为50～70℃。更优选地，所述氢化反应的温度为55～65℃。

优选地，所述氢化反应的时间至少为4h。

优选地，还包括后处理步骤，所述后处理包括过滤、除杂和分离。

优选地，所述催化剂为氯代{(S)-(+)-5,5”-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-双

-1,3-苯并二恶英}(对甲苯)氯化钌。

优选地，所述过滤为采用硅藻土过滤。

优选地，所述除杂为通过成盐和浓缩除杂。