[发明专利]一种合成GDC-0077中间体的方法

权利要求书

1.一种合成GDC-0077中间体的方法，其特征在于以4-溴-2-羟基苯甲醛式(Ⅱ)和N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)为起始原料，经取代反应得到2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)，2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)在盐酸条件下脱Boc得到2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)，2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)与乙二醛、氨或铵盐经环合反应得到GDC-0077中间体式(Ⅰ)；

具体合成路线如下：

其中：

X为溴，氯。

2.根据权利要求1所述的一种合成GDC-0077中间体的方法，其特征在于包括如下步骤：

1)2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)的制备

4-溴-2-羟基苯甲醛式(Ⅱ)加到合适的溶剂中，加入合适当量碱与N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)，在合适的温度下反应完全后，经适当的后处理，得到2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)；

2)2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)的制备

2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)溶到合适溶剂中，加入合适当量的盐酸，在合适的温度下搅拌反应完全后，经适当的后处理得到2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)；

3)GDC-0077中间体式(Ⅰ)的合成

将2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)加入到合适的溶剂中，再合适的温度下加入何时当量乙二醛与氨或铵盐，搅拌反应完全后，经适当的后处理得到GDC-0077中间体式(Ⅰ)。

3.根据权利要求2所述的一种合成GDC-0077中间体的方法，其特征在于步骤(1)中所述起始原料为4-溴-2-羟基苯甲醛式(Ⅱ)和N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)，4-溴-2-羟基苯甲醛式(Ⅱ)和N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)的摩尔比为1：1～1.3：1；合适的溶剂为乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP，2-甲基四氢呋喃；碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯；N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)与碱的摩尔比为0.5：1～1：1；反应温度为10～100℃。

4.根据权利要求2所述的一种合成GDC-0077中间体的方法，其特征在于步骤(2)中，合适的溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲醇，乙醇，乙酸乙酯；合适的温度为-5～40℃；(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)与盐酸的摩尔比为1：20～1：2。

5.根据权利要求2所述的一种合成GDC-0077中间体的方法，其特征在于步骤(3)中合适的溶剂是甲醇、乙醇，水或者其混合物；2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)与乙二醛的摩尔比为1：1；氨或铵盐为氨水，甲酸铵，乙酸铵，氯化铵，硫酸铵；铵根离子与2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐式(Ⅴ)的摩尔比为1：1～3：1，合适的温度为30～100℃。

6.根据权利要求1，2所述的一种合成GDC-0077中间体的方法，其特征在于该路线反应易控，后处理简单，收率高，适合工业化生产。