[发明专利]一种合成GDC-0077中间体的方法

说明书

发明涉及一种合成GDC‑0077中间体的方法，具体来讲步骤如下：以4‑溴‑2‑羟基苯甲醛式(Ⅱ)和N‑Boc‑卤代乙胺式(Ⅲ)为起始原料，经取代反应得到2‑(5‑溴‑2‑甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)，2‑(5‑溴‑2‑甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)在盐酸作用下脱Boc得到2‑(2‑氨基乙氧基)‑4‑溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)，2‑(2‑氨基乙氧基)‑4‑溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)与乙二醛、氨或铵盐经环合反应得到GDC‑0077中间体式(Ⅰ)。该方法与传统方法相比具有原料易得，反应易控，后处理简单，收率高，适合工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及医药化工医药领域，具体地，发明涉及一种，具体涉及一种治疗治疗HR+，HER2-乳腺癌用药Inavolisib(GDC-0077)中间体GDC-0077中间体的合成路线。

背景技术

Inavolisib(GDC-0077)是PI3激酶/Akt/PTEN途径是癌症药物开发的一个具有吸引力的靶标，因为这些药物预期会抑制细胞增殖，抑制来自保障癌细胞存活和化学抗性的基质细胞的信号，逆转细胞凋亡的抑制并克服癌细胞对细胞毒性药剂的固有耐药性。PI3K是通过受体酪氨酸激酶信号传导以及PI3K的p110催化亚基突变的激活、肿瘤抑制基因PTEN的丧失、或通过AKT中的罕见激活突变而激活。

Inavolisib(GDC-0077)具有作为PI3Kα同工型的抑制剂的强效和选择性活性，作为其关键中间体GDC-0077中间体的合成方法开发具有重要的价值。

文献报道合成GDC-0077中间体的方法如下：

以该路线以2-(5-溴-2-氰基苯氧基)乙醇-1-氯化铵为起始原料，经胺化关环成盐，游离再与氯乙醛关环得到GDC-0077中间体。该路线中两步反应需用到刺鼻辛辣气味且易燃有毒液体氯乙醛，反应过程中酸碱中和多产生大量无机盐，过滤吸湿性强的中间体盐酸盐，从生产和安全角度上看，危险系数高，设备要求高。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种合成GDC-0077中间体的方法，该方法使用简单易得的原料，经简单的反应操作取代，脱保护，环合，可高效的将起始原料转化为目标产物。

该方法与传统方法相比具有原料易得，反应易控，后处理简单，收率高，适合工业化生产等优点，是一种合成GDC-0077中间体的新方法。

本发明的具体合成路线概括如下：

其中：

X为溴，氯

为了实现该目的，本发明提供以下技术方案，一种合成GDC-0077中间体的方法，具体包括以下步骤：

1)2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)的制备

4-溴-2-羟基苯甲醛式(Ⅱ)加到合适的溶剂中，加入合适当量碱与N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)，在合适的温度下反应完全后，经适当的后处理，得到2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)；其中：

起始原料为4-溴-2-羟基苯甲醛式(Ⅱ)和N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)，4-溴-2-羟基苯甲醛式(Ⅱ)和N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)的摩尔比为1：1～1.3：1，优选为1：1～1.2：1；合适的溶剂为乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP，2-甲基四氢呋喃，优选为乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP，2-甲基四氢呋喃；碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，优选为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯；N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)与碱的摩尔比为1：0.5～1：1，优选为1：0.5～1：0.8；反应温度为10～100℃,优选为40～90℃；

2)2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)的制备