[发明专利]一种合成奥司他韦对映异构体的方法

权利要求书

1.一种合成奥司他韦对映异构体的方法，其特征在于以(1R,5S,6R)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氧杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅱ)为起始原料，经叠氮开环得到(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)，再经关环反应得到(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅳ)，式(Ⅳ)经二次叠氮开环乙酰化后得到(3S,4S，5R)-4-乙酰胺-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅴ)，式(Ⅴ)经还原得到奥司他韦对映异构体式(Ⅰ)；

具体合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种合成奥司他韦对映异构体的方法，其特征在于包括如下步骤：

1)(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)的制备

(1R,5S,6R)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氧杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅱ)加到合适的溶剂中，加入合适当量叠氮钠与铵盐，在合适的温度下反应完全后，经适当的后处理，得到(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)；

2)(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅳ)的制备

(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)溶到合适溶剂中，加入合适当量的膦试剂，在合适的温度下搅拌反应完全后，经适当的后处理得到(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅳ)；

3)(3S,4S，5R)-4-乙酰胺-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅴ)的合成

将(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅳ)加入到合适的溶剂中，加入何时当量叠氮钠与氨或铵盐，搅拌反应完全后，经适当的后处理再加入合适当量的乙酸酐，得到(3S,4S，5R)-4-乙酰胺-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅴ)；

4)奥司他韦对映异构体式(Ⅰ)的合成

将(3S,4S，5R)-4-乙酰胺-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅴ)加入到合适的溶剂中，在金属催化剂的作用下，氢气还原叠氮，搅拌反应完全后，经适当的后处理得到奥司他韦对映异构体式(Ⅰ)。

3.根据权利要求2所述的一种合成奥司他韦对映异构体的方法，其特征在于步骤(1)中所述起始原料为(1R,5S,6R)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氧杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅱ)；合适的溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP与水的混合液；铵盐为氯化铵，硫酸铵；叠氮钠与铵根离子的摩尔比为1：1；式(Ⅱ)与叠氮钠的摩尔比1：1～1：1.3；反应温度为20～100℃。

4.根据权利要求2所述的一种合成奥司他韦对映异构体的方法，其特征在于步骤(2)中，合适的溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，乙腈；膦试剂为三甲基膦，三乙基膦，三丙基膦，三环己基膦，三苯基膦；合适的温度为-5～45℃；式(Ⅲ)与膦试剂的摩尔比为1：1～1：1.3。

5.根据权利要求2所述的一种合成奥司他韦对映异构体的方法，其特征在于步骤(3)中合适的溶剂是甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP与水的混合液；铵盐为氯化铵，硫酸铵；叠氮钠与铵根离子的摩尔比为1：1；式(Ⅱ)与叠氮钠的摩尔比1：1～1：1.3；反应温度为20～100℃；式(Ⅱ)与乙酸酐的摩尔比为1：1～1：1.3。

6.根据权利要求2所述的一种合成奥司他韦对映异构体的方法，其特征在于步骤(3)中合适的溶剂是甲醇，乙醇，水或者其混合液；金属催化剂为Pd或Ni。