[发明专利]一种合成奥司他韦对映异构体的方法

说明书

发明涉及一种合成奥司他韦对映异构体的方法，具体来讲步骤如下：以(1R,5S,6R)‑5‑(戊烷‑3‑酰氧基)‑7‑氧杂环[4.1.0]庚‑3‑烯‑3‑羧酸乙酯式(Ⅱ)为起始原料，经叠氮开环得到(3S,4R，5S)‑4‑羟基‑5‑叠氮基‑3‑(1‑丙氧乙酯)‑1‑环己烷‑1‑羧酸乙酯式(Ⅲ)，再经关环反应得到(1S,5S,6S)‑5‑(戊烷‑3‑酰氧基)‑7‑氮杂环[4.1.0]庚‑3‑烯‑3‑羧酸乙酯式(Ⅳ)，式(Ⅳ)经二次叠氮开环乙酰化后得到(3S,4S，5R)‑4‑乙酰胺‑5‑叠氮基‑3‑(1‑丙氧乙酯)‑1‑环己烷‑1‑羧酸乙酯式(Ⅴ)，式(Ⅴ)经还原得到奥司他韦对映异构体式(Ⅰ)。

技术领域

本发明涉及医药化工医药领域，具体地，发明涉及一种，具体涉及一种抗病毒药物奥司他韦异构体的合成。

背景技术

磷酸奥司他韦(Oseltamivir phosphate),化学名为:(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1羧酸乙酯磷酸盐,是一种用于预防或治疗流感的抗病毒药物,由吉利德科学公司研制开发,并于1999年获FDA批准上市。目前磷酸奥司他韦是公认有效的抗流感病毒药物,已在全球60多个国家、地区销售,并在主要国家地区进入流感预防用药储备库。2009年HlN1流感大流行期间,其全球销售收入超30亿美元,2014年、2015年的全球销售额也近10亿美元。磷酸奥司他韦属于流感﹑禽流感爆发战略性药物,不同于普通感冒药物,随着各国对流感的逐步关注与重视,以及在疫情蔓延和市场需求的推动下﹐磷酸奥司他韦的市场前景十分广阔，因为其有4个手性中心，存在7个异构体，因此合成其对映异构体作为研究产品质量有着极其重要的价值。奥司他韦结构式如下：

发明内容

本发明提供一种合成奥司他韦对映异构体的方法，本发明的具体合成路线概括如下：

为了实现该目的，本发明提供以下技术方案，一种合成奥司他韦对映异构体的方法，具体包括以下步骤：

1)(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)的制备

(1R,5S,6R)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氧杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅱ)加到合适的溶剂中，加入合适当量叠氮钠与铵盐，在合适的温度下反应完全后，经适当的后处理，得到(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)；其中：

起始原料为(1R,5S,6R)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氧杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅱ)；合适的溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP与水的混合液，优选为甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，DMF，THF与水的；铵盐为氯化铵，硫酸铵，优选为氯化铵，硫酸铵；叠氮钠与铵根离子的摩尔比为1：1，优选为1：1；式(Ⅱ)与叠氮钠的摩尔比1：1～1：1.3，优选为1：1～1：1.2；反应温度为20～100℃，优选为30～80℃；

2)(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅳ)的制备

(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)溶到合适溶剂中，加入合适当量的膦试剂，在合适的温度下搅拌反应完全后，经适当的后处理得到(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅳ)；其中：