[发明专利]一种奥氮平衍生物抗原、奥氮平抗体及其应用

说明书

本发明提供了一种奥氮平衍生物抗原、奥氮平抗体及其应用，属于免疫检测技术领域。本发明将奥氮平衍生物半抗原和载体蛋白偶联制备完全抗原，经免疫动物后，筛选获得的奥氮平单克隆抗体具有高灵敏度识别奥氮平的能力，且对氯氮平、去甲奥氮平、N‑O奥氮平、7‑羟基奥氮平、10‑N‑glucuronide奥氮平无交叉反应，特异性优于现有的奥氮平抗体，为建立准确监测血液和/或尿液中奥氮平浓度提供了保障。

技术领域

本发明属于免疫检测技术领域，具体涉及一种奥氮平衍生物抗原、奥氮平抗体及其应用。

背景技术

精神分裂症是一组病因未明的慢性疾病，多在青壮年缓慢或亚急性起病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。患者一般意识清楚，智能基本正常，但部分患者在疾病过程中会出现认知功能的损害。病程一般迁延，呈反复发作、加重或恶化，部分患者最终出现衰退和精神残疾，但有的患者经过药物治疗与心理治疗后可保持痊愈或基本痊愈状态。

奥氮平是适用于精神分裂症和其他有严重阳性症状和（或）阴性症状的精神病的治疗药物，亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状。

奥氮平血药浓度存在较大的个体间和个体内变异，提示血药浓度监测可以在判断奥氮平疗效、评价治疗效果、规避副反应以及个体化用药方案调整等方面发挥重要作用。此外，精神疾病患者依从性差，不按时按量服用药物，耽误治疗，尿液中的总奥氮平浓度可以作为一种有效的监测手段。但目前奥氮平血药浓度监测国内临床实践中开展很少，与奥氮平血药浓度检测方法繁琐、人们缺乏血药浓度监测的意识，以及奥氮平的多种代谢物干扰测定等有关。奥氮平的检测分析主要有LC-MS-MS法，但是这类方法满足不了临床高通量、快速准确的检测需求。

免疫学检测是离体样本检测的常见方法。要建立高灵敏度高特异性的奥氮平免疫学检测的前提是获得高质量的抗奥氮平抗体，进一步的依赖于奥氮平完全抗原的设计和制备。公开号为CN 110632234 A、CN 110068644 A和CN 110455945 A的中国专利均公开了采用液质联用法测定奥氮平浓度的方法，单该方法需要复杂的前处理和专业的操作人员，不能满足快速检测的临床要求。

另外，公开号CN 110938082 A（公布日 2020.03.31）的中国专利公布了一种奥氮平半抗原的衍生方法及抗体制备方法，可用于定性测定奥氮平含量，灵敏度为100ng/mL，而奥氮平的血药浓度治疗窗为20~80ng/mL，因此无法满足奥氮平TDM的需求，此外该专利没有披露该抗体对奥氮平代谢物的特异性。

此外，公开号CN 109400708 A（公布日 2019.03.01）的中国专利公布了一种奥氮平半抗原的衍生方法及抗体制备方法，但获得抗体同氯氮平有严重的交叉反应，此外没有披露该的抗体对奥氮平代谢物的特异性。综上所述，目前缺乏制备高检测灵敏度的同时特异性非常好的抗奥氮平抗体的抗原。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种奥氮平衍生物抗原，免疫产生的抗体特异性识别奥氮平，但对无活性代谢物及氯氮平无交叉反应。

本发明的目的还在于提供一种奥氮平抗体及其应用，筛选得到的抗体不仅对奥氮平具有极高的检测灵敏度，并且对无活性的去甲奥氮平、N-O奥氮平、7-羟基奥氮平、10-N-glucuronide奥氮平以及氯氮平无交叉反应，适合于奥氮平药物浓度监测中的应用。

本发明提供了一种奥氮平衍生物半抗原，结构如式I所示；

式I。

本发明提供了一种奥氮平衍生物完全抗原，包括所述奥氮平衍生物半抗原和载体蛋白；所述奥氮平衍生物半抗原和载体蛋白利用化学交联剂进行共价偶联。

优选的，所述化学交联剂包括1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺和N,N'-羰基二咪唑中的至少一种。