[发明专利]用于制备卡前列素和卡前列素缓血酸胺的方法和中间物，以及由其制得的卡前列素缓血酸胺

权利要求书

1.一种用于制备含有不超过1％总异构体的卡前列素(Carboprost)的方法，所述方法包含以下步骤：

(1)使含有1％至10％的5,6-反式异构体的式1a化合物大环内酯化

其中为或羰基保护基团；且P₁及P₂为H或羟基保护基团，以形成式2a化合物：

其中P₁及P₂如上文针对式1a所定义；

(2)当为羰基保护基团时，移除所述式2a化合物的所述羰基保护基团；或当为时，移除P₂及/或氧化所述式2a化合物；以形成式2a'化合物：

其中P₁为H或羟基保护基团；

(3)用甲基化试剂使所述式2a'化合物甲基化，以形成式3化合物：

其中P₁为H或羟基保护基团；

(4)层析分离所述式3化合物以移除异构体；

(5)水解所述式3化合物，以形成式4化合物：

其中P₁为H或羟基保护基团；以及

(6)当P₁为羟基保护基团时，视情况执行所述式2a、2a'、3或4的化合物的去保护反应，以形成式2a、2a'、3或4的化合物，其中P₁为H。

2.如权利要求1所述的方法，其用于制备卡前列素缓血酸胺，所述方法进一步包含与缓血酸胺形成盐，且藉由结晶纯化卡前列素缓血酸胺。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述甲基化试剂选自由以下组成的群：MeLi、MeMgBr、MeMgCl、MeMgI、Me₃Al及其混合物。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述甲基化试剂为MeLi。

5.一种用于制备含有不超过1％总异构体的卡前列素的方法，所述方法包含以下步骤：

(1)使含有1％至10％的5,6-反式异构体及1％至50％的15(R)-差向异构体的式1b化合物大环内酯化，

其中P₁及P₂为H或羟基保护基团，以形成式3a化合物：

其中P₁及P₂如上文所定义；

(2)当P₁为H或羟基保护基团，且P₂为羟基保护基团时，执行所述式3a化合物的去除保护反应，以形成式3a化合物，其中P₁为H或羟基保护基，且P₂为H；

(3)层析分离所述式3a化合物，其中P₁为H或羟基保护基团，且P₂为H，以移除异构体；

(4)水解所述式3a化合物，以形成式4化合物：

其中P₁为H或羟基保护基团；及

(5)当P₁为羟基保护基团时，视情况执行所述式3a或4的化合物的去保护反应，以形成式3a或4的化合物，其中P₁为H。

6.如权利要求5所述的方法，其用于制备卡前列素缓血酸胺，所述方法进一步包含与缓血酸胺形成盐，且藉由结晶纯化卡前列素缓血酸胺。

7.一种用于纯化卡前列素的方法，其包含以下步骤：

(1)使含有1％至10％的5,6-反式异构体及1％至50％的15(R)-差向异构体的卡前列素大环内酯化，以形成式3b化合物：

(2)层析分离所述式3b化合物的异构体；及

(3)水解所述式3b化合物，以形成含有不超过1％总异构体的卡前列素。