[发明专利]用于制备卡前列素和卡前列素缓血酸胺的方法和中间物，以及由其制得的卡前列素缓血酸胺

说明书

本发明关于用于制备卡前列素或卡前列素缓血酸胺的方法，由所述方法制得的中间物，以及由其制得的不含5,6‑反式异构体的卡前列素或卡前列素缓血酸胺。本发明亦关于卡前列素缓血酸胺的新颖结晶形式。

技术领域

本发明关于用于制备卡前列素(Carboprost)及卡前列素缓血酸胺的新颖方法及中间物，及由其制得的卡前列素缓血酸胺的新颖高熔点晶体。

背景技术

如以下流程A中所展示的卡前列素及卡前列素缓血酸胺(INN，商品名Hemabate,Tham)两者均为具有催产素特性的PGF2α(特定言的，其为15-甲基-PGF2α)的合成前列腺素类似物。卡前列素及卡前列素缓血酸胺可在妊娠早期诱导宫缩且引发流产，且亦可减少产后出血。

流程A

尽管当前法规愈来愈严格地限制活性医药成分(API)中杂质或不纯物的含量，几乎所有市售卡前列素及卡前列素缓血酸胺仍然含有约3％的5,6-反式异构体与约2％的15(R)-差向异构体。以下流程B展示出卡前列素及其异构体的化学结构，亦即5,6-反式卡前列素及15-差向异构体卡前列素。然而，工业中用于大批量产卡前列素或卡前列素缓血酸胺的方法具有一些待解决的问题，尤其在构筑C5-C6位置处的顺式-双键及卡前列素或卡前列素缓血酸胺的C15位置处的三级醇的空间定向方面。此外，现今用于移除卡前列素或卡前列素缓血酸胺的杂质的纯化方法并非有效且必须进行改良。

流程B

C15-(R/S)-选择性

卡前列素缓血酸胺为Upjohn的原始产物。卡前列素缓血酸胺的首次规模化合成由Upjohn的化学家(Yankee等人,J.Am.Chem.Soc,96(18),5865-5876,1974)揭示。如以下流程C(1)中所展示，15-甲基取代基由式a的苯甲酰基γ-内酯-烯酮与三甲基铝或与甲基溴化镁构筑。然而，在两种情况下15(S)-产物的选择性仅为50％，意谓此方法不具有选择性。WO2008/081191揭示式b的三乙基硅基γ-内酯-烯酮及甲基氯化镁的烷化可获得最高选择性为70％的15(S)-产物，如以下流程C(2)中所展示。WO 2017/093770揭示式c的对苯基苯甲酰基γ-内酯-烯酮及甲基溴化镁的烷化可获得选择性仅为55％的15(S)-产物，且其亦揭示使用各种对掌性添加剂以便增加15(S)-产物的选择性，且发现(S)-Taddol的添加可将选择性增加至70％，如以下流程C(3)中所展示。然而，WO 2017/093770中揭示的最高选择性至多与WO 2008/081191中揭示的选择性相同。

流程C

C5,6-(反式/顺式)-选择性

WO 2008/081191揭示如由Yankee等人所揭示在环境温度下及在二甲亚砜(DMSO)溶剂中进行威悌反应(Wittig reaction)将产生6％至8％的非所需5,6反式-异构体，如以下流程D(1)中所展示。WO 2008/0181191进一步揭示低温(亦即介于5℃至+5℃)下的反应可将5,6反式-异构体的含量降低至约3％，如以下流程D(2)中所展示。鉴于以上，由于所有市售的卡前列素及卡前列素缓血酸胺均含有约3％的5,6-反式异构体，因此似乎改变威悌反应的反应条件对于进一步降低自其产生的5,6-反式异构体的含量方面是没有用处的。

流程D

藉由纯化卡前列素甲酯来移除15(R)-差向异构体及反式异构体