[发明专利]淫羊藿素-去甲斑蝥素缀合物的区域选择性合成及抗肿瘤应用

说明书

本申请公开了新药设计与合成领域中结构式如式2所示的淫羊藿素‑去甲斑蝥素缀合物，淫羊藿素‑去甲斑蝥素缀合物是以淫羊藿素和去甲斑蝥素单酸单酯为底物，通过区域选择性在淫羊藿素7‑位羟基处进行缀合得到，其结构经¹H NMR、¹³C NMR、质谱、单晶X射线衍射验证，本发明的合成方法条件温和，易于实施操作。淫羊藿素‑去甲斑蝥素缀合物具有较好的抗肝癌及乳腺癌的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及新药设计与合成领域，具体涉及一类新型淫羊藿素-去甲斑蝥素缀合物的区域选择性合成及抗肿瘤应用。

背景技术

淫羊藿素是一种微量存在于淫羊藿植物中的天然产物，临床用于肝癌治疗。去甲斑蝥素衍生物是一类人工合成的具有抗肿瘤活性的小分子结构。基于此，本发明人设计了将淫羊藿素和去甲斑蝥素衍生物连接形成新型缀合物结构。淫羊藿素化学结构上具有3个酚羟基(3-、5-和7-)，由于这3个酚羟基所处的不同化学环境下，对于烷基化反应可能表现出表现出不同的反应活性。发明人巧妙利用了这一特征，将去甲斑蝥素与淫羊藿素通过区域选择性反应得到了一类新型的淫羊藿素-去甲斑蝥素缀合物结构。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，设计一种将淫羊藿素和去甲斑蝥素衍生物连接形成新型缀合物结构，该化合物具有抗肿瘤的活性。

本发明的目的之一是提供一种新型淫羊藿素-去甲斑蝥素缀合物；其结构式如式2所示，

其中，R选自C1-C6烷基、异丙基、异戊基、苄基或环己基。

本发明的工作原理及有益效果：

优选的，R选自甲基、乙基、丙基、戊基、己基、异丙基、3-甲基丁基(异戊基)或苄基。

优选的，R选自甲基、乙基、丙基、戊基、己基、异丙基或异戊基

另一方面，本发明还提供了如上所述的淫羊藿素-去甲斑蝥素缀合物2的合成方法，合成路线见下：

具体包括以下步骤：以去甲斑蝥素衍生物a-j与淫羊藿素1为原料，采用低级卤代烃为溶剂，在适当的耦合剂及催化剂的作用下，在适当的反应温度下发生缩合反应得到淫羊藿素-去甲斑蝥素2a-j。

在一种优选的实施方式中，其中，低级卤代烃溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷，优选为二氯甲烷。

在一种优选的实施方式中，其中，适当的耦合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropyl)Carbodiimide HCl，简称为EDCI)，EDCI盐酸盐，N,N′-二环己基碳二亚胺(N,N’-Dicyclohexylcarbodiimide,简称为DCC)，N,N′-二异丙基碳二亚胺(N,N'-Diisopropylcarbodiimide，简称为DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropyl)Carbodiimide，简称为EDC)或N,N′-碳酰二咪唑 (N,N-Carbonyldiimidazole，简称为DCI)；

催化剂选自4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine，DMAP)或1,8-二氮杂二环十一碳 -7-烯(简称为DBU)。

优选地，适当的耦合剂选自EDCI或EDCI盐酸盐；催化剂选自4-二甲氨基吡啶 (4-Dimethylaminopyridine，DMAP)。

在一种优选的实施方式中，所述耦合剂用量为底物淫羊藿素用量的1～10当量，优选为 2～4当量。