[发明专利]一种Δ3型卡品酯的制备方法

说明书

本发明提供了一种Δ3型卡品酯的制备方法，属于药物合成中药物相关杂质合成技术领域。该方法以7‑ACA为起始原料，在BSA和有机碱作用下反应生成Δ3型7‑ACA，再经水解、与BAPA缩合、酯化、脱Boc保护等反应步骤得到Δ3型卡品酯。该方法通过先制备高纯度的Δ3构型母核，排除正常异构体D‑7‑ACA对后续反应的干扰，整个合成过程只通过析晶进行纯化，原料廉价易得，操作过程简单，得到的Δ3型卡品酯的纯度可达到92.2％以上，摩尔收率达到75％以上。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及药物相关杂质合成技术领域，具体涉及盐酸头孢卡品酯的相关杂质Δ3型卡品酯的制备方法。

背景技术

盐酸头孢卡品酯(CefcapenePivoxil Hydrochloride Hydrate)，化学名为2,2-二甲基丙酰氧基甲基(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)戊-2-烯酰氨基]-3-氨甲酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一盐酸一水合物，其化学结构如下所示：

盐酸头孢卡品酯是日本盐野义制药株式会社开发的酯型口服第三代头孢烯类抗生素，1997年以商品名Flomox首次在日本上市，片剂的规格有75mg和100mg两个规格，颗粒剂的规格为10％(50mg/0.5g)。盐酸头孢卡品酯原研制剂中颗粒剂已在国内上市。其适应症为浅表皮肤感染、深层皮肤感染、淋巴/淋巴结炎、慢性脓皮病，继发感染，如外伤/烧伤和手术伤口、乳腺炎、肛周脓肿，咽炎/喉炎继发感染、扁桃体炎(包括扁桃体周围脓肿、扁桃体周围脓肿)、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸道病变，膀胱炎、肾盂肾炎，尿道炎、宫颈炎，胆囊炎、胆管炎，前列腺炎，宫内感染、子宫附件炎，泪囊炎、睑腺炎、睑板腺炎，外耳炎、中耳炎、鼻窦炎，牙周炎、冠周炎、下颌炎症。盐酸头孢卡品酯在体外具有广泛的抗菌谱，从需氧和厌氧革兰氏阳性菌到革兰氏阴性菌，并且它还表现出对耐青霉素肺炎链球菌和耐氨苄西林流感嗜血杆菌的抗菌活性。

药物的杂质是目前新药以及仿制药研发中重点关注的项目，药物中含有的杂质可能会直接影响到药物的疗效，并且杂质含量超过一定量，就有可能使药物的理化常数、外观形状发生改变，并且进一步影响药物的稳定性和安全性；药物杂质的检测和控制是目前药物研发过程中必不可少的项目。

对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药(API)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员会定向合成工艺中所产生的杂质，并开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量研究工作(例如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)的顺利开展。

现有技术中已报道的盐酸头孢卡品酯的合成路线主要包括以下关键步骤：母核3位的氨甲酰化反应，母核4位的酯化反应，母核7位的侧链缩合反应和7号位侧链Boc(叔丁氧羰基)基团脱除。从报道的工艺路线中可知，使用的母核主要有D-7-ACA(羟甲基-7-氨基头孢烷酸)和7-ACA(7-氨基头孢烷酸)，使用的侧链为BAPA((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸)以及BAPA活化酯。在酯化反应以及脱Boc反应过程中，很容易产生杂质Δ3型卡品酯。

Δ3型卡品酯作为盐酸头孢卡品酯的同分异构体，是盐酸头孢卡品酯质量控制中需要研究的重要杂质。盐酸头孢卡品酯及其中间体的正常构型与Δ3构型为位置异构，它们的化学与物理性质相似，同时存在的情况下难以纯化分离。而确定盐酸头孢卡品酯的关键杂质Δ3型卡品酯的制备方法，并提供合格的对照品，对盐酸头孢卡品酯的质量控制具有十分重要的积极作用。《盐酸头孢卡品酯3个代表性有关物质的合成工艺》(杨金光，潘必高等，Chinese Journal of New Drugs,2019,28(21))中公开了一种合成Δ3型卡品酯的方法，以Boc-头孢卡品为原料，经异构化、酯化、脱保护反应制备得到。该方法中的起始物料Boc-头孢卡品为非常见的化工中间体，难以采购；制备过程中需至少进行两次柱层析纯化，操作过程复杂，对人员和仪器设备要求较高，且得到的产物的收率和纯度都较低。