[发明专利]一种克立硼罗杂质的合成方法

说明书

本发明公开了一种克立硼罗杂质的合成方法，属于医药技术领域。所述克立硼罗杂质为4‑（4‑羟基‑3‑羟甲基苯氧基）苯甲腈。所述合成方法包括以下步骤：以4‑（4‑溴‑3‑羟甲基苯氧基）苯甲腈为原料，有机溶剂和水的混合物作为反应溶剂，在碱和金属钯催化剂的作用下，得到4‑（4‑羟基‑3‑羟甲基苯氧基）苯甲腈。本发明整个制备方法简单、方便，为克立硼罗的质量研究以及工艺开发工作奠定了基础，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种克立硼罗杂质的合成方法。

背景技术

克立硼罗作为小分子、非激素、非甾体类抗炎的磷酸二酯酶4 (PDE-4)抑制剂，被用于3月龄及以上的儿童和成人轻度至中度特应性皮炎的局部治疗，具有广阔的前景。目前常用的克立硼罗合成方法主要以下路线：

中间体Ⅰ与乙酸酐发生酰化反应生成中间体Ⅱ，再经Suzuki偶联反应制备获得中间体Ⅲ，最后在盐酸作用下，水解得到克立硼罗。

其中，中间体Ⅱ偶联制备中间体Ⅲ时，不可避免的生成副产物杂质A-1，其在盐酸的作用下进一步水解生成杂质A，过程如下：

杂质A名称为4-（4-羟基-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈（以下称为杂质A），分子式：C₁₄H₁₁NO₃，分子量：241.07。杂质A在EMA和FDA的审评报告及进口注册标准中均作为主要杂质进行了研究。但是目前暂无文献报道该杂质的制备方法。

对于药物研发领域，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药（API）、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。对此，通常首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则要开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展（如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等）。为此，发明人认为，提供一种克立硼罗关键杂质A的制备方法具有重要意义。

发明内容

本发明为解决上述技术问题，提供一种克立硼罗杂质的合成方法。

本发明是采用以下技术方案得以实现的。

一种克立硼罗杂质的合成方法，包括以下步骤：以4-（4-溴-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈（中间体Ⅰ）为原料，有机溶剂和水的混合物作为反应溶剂，在碱和金属钯催化剂的作用下，溴水解成羟基，得到4-（4-羟基-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈（杂质A）。反应式如下：

进一步的，所述有机溶剂与水互溶，选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或几种的混合物。优选的，有机溶剂选用1，4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺。

进一步的，所述碱选自NaOH、KOH、CsOH·H₂O、LiOH、Me₄NOH·5H₂O、Na₂CO₃、K₂CO₃、CsCO₃中的一种或几种的混合物。优选的，所述碱选用KOH或Me₄NOH·5H₂O。