[发明专利]EphA2靶向多肽及其应用

说明书

本发明公开了EphA2靶向多肽及其应用，这些高亲和多肽能和多种肿瘤细胞特异性结合，优选肝癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌。利用靶向肽高亲和力特性可用于恶性肿瘤的光学成像和核医学显像。这些高亲和力多肽单体，多肽二聚体或者多肽的多聚体直接或间接的偶联荧光染料可作为肿瘤特异性靶向分子探针，预期能达到对肿瘤边界精准定位的效果，可为术前和术中影像导航带来实时性，具有提高手术精确度的优点。此系列多肽单体，二聚体或者多聚体还可偶联放射性核素在体实时检测恶性肿瘤，以达到疾病诊断或者治疗的目的。

技术领域

本发明涉及生物医学工程领域，更特别地，涉及EphA2靶向多肽肿瘤靶向肽及其在肿瘤靶向筛查、诊断、治疗或预后评估试剂中的应用。

背景技术

恶性肿瘤对人类健康造成严重威胁，是世界范围内主要致死原因之一。常规的肿瘤治疗手段包括化疗、放疗、手术切除等，但这些方法通常会对机体的正常组织带来损伤，具有很大的毒副作用，给肿瘤患者带来极大的痛苦。因此，特异性高、疗效显著的肿瘤靶向治疗。

肿瘤靶向疗法是指通过干扰参与肿瘤细胞发生、发展和扩散相关的特殊分子，进而抑制肿瘤进展的治疗方法。肿瘤靶向疗法区别于传统化疗，有特定的靶标分子，人们也正在努力开发各种肿瘤靶向疗法。目前认为，靶向多肽是比较理想的肿瘤靶向治疗手段，具有以下优势：1)血浆清除速度快，亲和力高，特异性强；2)良好的组织穿透性，能被肿瘤细胞所摄取；3)易于化学合成，且免疫原性低，可避免单克隆抗体治疗的不足。因此，特异性靶向多肽是医学研究、临床应用和分子成像的理想且有吸引力的目标。

促红细胞生成素产生肝细胞受体(Eph)是最重要的一类受体酪氨酸激酶(RTK)，目前， Eph受体有14种，相关配体(ephrins)有8种。Eph受体根据它们的序列同源性和对其同源ephrin配体的结合亲和力分为Eph-A和Eph-B亚家族。Eph受体信号传导有助于多种生物事件，主要导致细胞间排斥或粘附。因此，Eph受体和相应的配体在胚胎组织模式、神经元靶向和血管发育中具有重要作用。同时，在多种恶性肿瘤中发现高水平的Eph蛋白，这种过度表达显着促进了癌变。一些Eph受体，尤其是EphA2，它在多种侵袭性癌症类型中广泛表达，包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和结肠癌等，而在正常组织中几乎没有表达。因此，EphA2已成为恶性肿瘤靶向诊断和治疗的有力候选者。

目前，最常用的检测方法是免疫组织化学(IHC)，然而IHC检查存在根本的局限性：肿瘤异质性空间表达的特点导致其对标志物的检测不敏感，以及肿瘤取样不完全等因素可能导致出现假阳性结果。此外肿瘤组织活检是损伤性的，无法对肿瘤进展过程中的表达水平进行重复、动态的监测，而活检组织染色也只能代表一定小区域范围的表达状态，无法完整准确地反应整个肿瘤组织和病灶转移的情况，这可能造成假阴性的检测结果。相较而言，分子影像(molecular imaging)在肿瘤个性化医学中发挥越来越重要的作用。其中分子探针的制备是分子影像的关键，高灵敏度和特异性的分子探针进入体内后可与细胞内特定的靶点结合，体外通过特点的影像设备进行信号捕捉，例如通过正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)、单光子发射计算机断层成像技术(SPECT)、磁共振成像(MRI)以及荧光成像(FL)等进行采集成像，从而达到特异性诊断，实现高度特异性的诊断。

基于以上考虑，申请人设计出了一类新型的EphA2靶向多肽，这类多肽能特异性的靶向EphA2，偶联荧光染料可进行光学成像来协助医生在利用分子影像手术导航设备时可以在术中精确定位肿瘤边界，来达到对肿瘤精准切除的目的，从而减少对病人创伤，降低术后复发的风险。EphA2靶向多肽还可偶联放射性核素进行核素成像，来达到肿瘤早期诊断和治疗的目的。

发明内容

为了解决现有技术存在的问题，本发明提供一种EphA2靶向多肽。

本发明的另一目的是提供一种修饰的多肽。

本发明的又一目的是提供EphA2靶向多肽、修饰的多肽的应用。

本发明的目的可通过以下技术方案实现：