[发明专利]结核病分子标志物组合及其用途

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及结核病分子标志物组合及其用途。具体地本发明涉及一种分子标志物组合，包括：分子标志物组合，包括：(1)MYL12A蛋白、E1F1蛋白、GBP5蛋白和SRSF5蛋白，或者(2)编码上述四种蛋白的四种核酸。本发明的分子标志物组合能够有效地区分结核病潜伏感染和活动性肺结核，具有较高的灵敏度和特异性。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及结核病分子标志物组合及其用途。

背景技术

结核病是严重威胁人类健康的传染病，据世界卫生组织的统计结果，全球每年有近千万的新发病例。结核分枝杆菌是结核病的主要病原体，人作为其唯一宿主，若感染可引起肺部及全身多个组织及脏器的病变。结核发病机制复杂，潜伏感染是结核病疾病进程中特有的阶段，这个阶段持续的时间长短以及最终是否发病因人而异，给结核的防控带来了巨大挑战。

目前，临床结核病诊断一直是领域内研究的难题。首先，病原学检测仍是现有结核诊断的金标准，但临床病患中有相当比例的菌阴患者并不能通过现有的病原学方法检出。其次，潜伏感染到活动性结核没有明确的区分界限，而两类人群的确定对疾病防控和临床治疗至关重要。尽管近年来广泛应用的结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)和γ干扰素释放试验(interferon gamma release assays，IGRA)能够快速的发现结核感染者，但无法确定其是潜伏感染或活动性结核，不利于疾病防控和临床治疗；与此同时，影像学方法也常应用于临床结核的辅助诊断，但容易与其它肺部感染疾病混淆。

潜伏感染群体是活动性结核的主要来源，当机体免疫力降低、或有其他诱因时，潜伏感染有可能转变为活动性结核。近年来，本领域的专家已达成共识：即针对潜伏感染人群进行干预性治疗，是控制结核，降低发病率的关键。另外，针对活动性结核和潜伏感染个体，须采用不同的治疗方案，不仅用药种类不同，而且治疗周期也不一样。在结核菌感染人群(IGRA阳性)中，准确区分活动性肺结核(ATB)和结核病潜伏感染(LTBI)，对结核病的防控至关重要。

GBP5(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白5)属于TRAFAC类动力蛋白样GTPase超家族。编码蛋白作为NLRP3炎性小体组装的激活体，并在先天免疫和炎症中发挥作用。研究显示，外周血中GBP5表达量的升高与多种肿瘤相关，如口腔鳞癌，卵巢癌等，并显示出作为诊断标志物的潜力。于此同时，GBP5在肺部感染及活动性结核患者的外周血中也有高水平的表达，但由于宿主遗传背景的复杂性，宿主基因的表达量变化受到多因素的调控，因此单一基因无法作为疾病的诊断标识。

MYL12A(肌球蛋白轻链12A)被磷酸化激活并调节平滑肌和非肌肉细胞的收缩。该蛋白还可能通过隔离作为p53驱动的细胞凋亡抑制因子的转录调节因子凋亡拮抗转录因子(AATF)/Che-1参与DNA损伤修复。

EIF1(真核翻译起始因子1)能够启用RNA结合活性，参与调控翻译起始。EIF1位于细胞质和细胞核中。

SRSF5(Serine And Arginine Rich Splicing Factor 5)蛋白是剪接体构成的一部分，参与mRNA从细胞核输出和翻译。既往研究表明，该家族剪接因子的异常表达可以引起RNA的非正常剪接，将有助于肿瘤细胞的迁移、细胞增殖以及凋亡抗性。有研究报道，SRSF5具有作为小细胞肺癌和胸膜转移性癌细胞的新型检测标志物的潜力。

迄今未见MYL12A、EIF1和SRSF5与活动性结核关联的报道。

宿主转录组学研究能够反映宿主免疫应答状态，不仅有利于理解结核病的发生发展过程，而且对提高结核病临床诊断、指示从潜伏性感染到临床疾病进展等有巨大潜力。近年来也有许多基于全血或PBMC样本的宿主转录组学研究，但存在一定局限性。

目前，迫切需要新的诊断手段，实现结核病的早期和快速诊断，特别是有效区分活动性结核与潜伏感染，从而达到有效治疗个体，控制、消灭结核传播的目标。

发明内容