[发明专利]一种异甜菊醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心肌损伤的药物中的应用

说明书

本发明涉及一种异甜菊醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心肌损伤的药物中的应用。本发明提供了一种新的异甜菊醇(STV)衍生物，所述STV衍生物能够提高阿霉素诱导的大鼠心肌细胞抗氧化反应的能力，降低肥大水平，抑制线粒体应激引起的细胞凋亡，改善阿霉素损伤引起的心肌毒性损伤，其中异甜菊醇衍生物A和B的作用更显著，可用于制备改善药源性心肌损伤、提高心肌细胞抗氧化反应能力及抑制线粒体应激引起的细胞凋亡的药物。本发明为药源性心肌损伤的治疗提供新的思路和理论依据以及新的选择。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种异甜菊醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心肌损伤的药物中的应用。

背景技术

阿霉素(Dox)是临床上常用的肿瘤化疗药物，主要应用于乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等恶性肿瘤的治疗，具有显著的抗肿瘤效果，是多种化疗方案的核心药物。Dox在杀伤肿瘤细胞时，同时也会对人体正常的组织、器官造成损伤，其中Dox诱导的心肌损伤是最突出的副作用之一。

异甜菊醇(STV)是由天然甜料植物甜叶菊中提取的甜菊糖苷经酸水解而成的一种具有贝叶烷骨架的四环二萜类化合物，具有广泛的生物活性，如抗肿瘤抑菌、降血压、降血糖、抗氧化等，其在心肌肥大的治疗中也具有一定的效果。近年来，有不少研究表明异甜菊醇及异甜菊醇衍生物对心肌损伤具有保护作用，如中国发明专利CN113105348A公开了一类异甜菊醇衍生物，所述衍生物具有保护心脏的活性，然而该类异甜菊醇衍生物对于心肌损伤的治疗效果有限，因此十分有必要研究出新的对心肌损伤的治疗效果更好的异甜菊醇衍生物类药物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有异甜菊醇衍生物对心肌损伤治疗的不足，提供一种异甜菊醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心肌损伤的药物中的应用。本发明提供了一种的新的异甜菊醇衍生物，该异甜菊醇衍生物对于治疗心肌损伤具有更好的效果，可作为治疗心肌损伤的新的药物选择。

本发明的目的在于提供一种异甜菊醇衍生物。

本发明的目的还在于提供一种异甜菊醇衍生物的制备方法。

本发明的目的还在于提供所述异甜菊醇衍生物在制备治疗心肌损伤的药物中的应用。

本发明的目的还在于提供一种药物。

本发明将三种氨基酸(L-亮氨酸，L-缬氨酸，L-苯丙氨酸)与异甜菊醇骨架通过不同长度的烷基链(linker)结合，设计并合成了异甜菊醇(STV)衍生物。合成异甜菊醇衍生物对阿霉素(DOX)诱导的药源性心肌毒性损伤的细胞模型表现出良好的生物活性，具有保护受损心肌的作用；本发明对细胞增殖活力、细胞内活性氧、细胞内线粒体膜电位、细胞内线粒体长度进行了检测，结果发现STV衍生物中的A和B能显著提高细胞活力和线粒体膜电位，降低活性氧(ROS)含量，能够提高阿霉素诱导的大鼠心肌细胞抗氧化反应的能力，降低肥大水平，抑制线粒体应激引起的细胞凋亡，改善阿霉素损伤引起的心肌毒性损伤。

STV衍生物A：

STV衍生物B：

本发明的上述目的通过以下技术手段实现：

本发明提供了一种异甜菊醇衍生物，所述异甜菊醇衍生物的结构式如式(II)所示，

其中n为1、5、7或9；

R为如下基团的任一种：

a.b.c.d.

e.

优选地，所述式(II)中，n为1、5、7或9，R为如下基团的任一种：b.c.

优选地，所述式(II)中，n为1、5或7，R为基团：a.