[发明专利]N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物

说明书

本发明公开了N‑取代‑5‑((4‑取代嘧啶‑2‑基)氨基)‑1H‑吲哚‑2‑甲酰胺衍生物及其制备方法和应用，其结构式为本发明通过诱导肿瘤细胞发生Nut77依赖性细胞巨泡式死亡(Methuosis)，抑制肿瘤细胞增殖，从而可以用于癌症或肿瘤相关疾病的治疗和预防。

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，具体涉及N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物及其应用。

背景技术

在肿瘤领域的临床治疗中，癌细胞会通过多种途径，如提高DNA修复能力、增加药物外排和改变凋亡途径等，来获得耐药性，这给当前的化疗和靶向治疗带来了巨大的挑战。因此，发现替代性的细胞死亡途径来杀死抗凋亡的癌细胞是十分重要的。细胞巨泡式死亡(Methuosis)是一种由巨胞饮过程失调而引起细胞质中出现大量空泡，最终导致代谢活动降低和细胞膜破裂的非凋亡细胞死亡方式。目前，已报道了几类Methuosis诱导剂，但大多缺少明确的分子机制和有效的体内药理学数据。

核受体Nur77属于核受体超家族的NR4A亚家族，广泛参与机体的各类生理过程，如细胞生长和死亡、代谢、炎症等。鉴于其在多种细胞活动以及多种疾病中的重要作用，Nur77已经成为十分具有前景的药物靶点。近几十年来，核受体Nur77表达或其功能异常，已被证明与多种肿瘤增殖、代谢、转移等密切相关；目前已报道多种Nur77小分子调控剂在体内外通过不同作用机制发挥优异的抗癌作用。例如Nur77拮抗剂CDIM衍生物(CDIM5,CDIM8)促进癌细胞凋亡、抑制其迁移；Nur77激动剂Cytosporone B、SK07、Apaensin、Malayoside等通过介导Nur77线粒体定位，调控Nur77-Bcl2相互作用，促进细胞色素C释放，进而诱导癌细胞凋亡和抑制肿瘤的生长。对于具有新型作用机制Nur77调控剂的开发是目前抗肿瘤领域的研究热点之一。

发明内容

本发明目的在于提供一种诱导工件摩擦化学反应的N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物。

本发明的技术方案如下：

N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物，其结构式为其中，

R₁为4-甲基-2-(甲氨基)噻唑基、2,5-二甲基噻唑基、N,N-二甲基苯胺、噻吩基、2-氯噻吩基、2-氯苯基或1,3-双(苄氧基)苯基；

R₂为N-环丙基、氮杂环丁烷-1-基、N-环丁基、吡咯烷-1-基、(R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基、(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基、4-甲基-1H-咪唑-1-基、N-2-(噻吩-2-基)乙基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3-甲基哌啶-1-基、4-异丙基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、N-(1r,4r)-4-羟基环己基、4-(羟甲基)哌啶-1-基、3-(羟甲基)哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基、4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基、4-(甲酸叔丁酯)哌嗪-1-基、4-甲酸叔丁酯-2-氨基乙基、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯基、N-(1-甲基哌啶-4-基)、4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯基、吗啉基、2,2-二甲基吗啉基、N-(四氢-2H-吡喃-4-基)、硫代吗啉基、N-(3-吗啉丙基)、N-(4-羟基苯基)、N-(4-甲氧基苯基)、N-(3-氯-4-甲氧基苯基)、2-羟基-4-氨基苯甲酸甲酯、N-(4-甲氧基苄基)、N-(4-氟苄基)、N-苯乙基、N-(4-羟基苯乙基)、1,4-二氮杂-1-甲醛基、氮杂环-4-酮基、4-氨基-壬烷-1-羧酸叔丁酯基、4-甲基-1,4-二氮杂-1-基、氮杂环辛烷基、N-环辛基、N-(金刚烷-1-基)、[1,4’-联哌啶]-1’-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-环戊基哌嗪-1-基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基或4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基。

在本发明的一个优选实施方案中，其结构式为