[发明专利]中药成分组合物及其制剂在协同PD-1抑制剂抗肿瘤中的应用

说明书

本发明涉及中药成分组合物及其制剂在协同PD‑1抑制剂抗肿瘤中的应用。所述中药活性成分组合物为氧化苦参碱、黄芪甲苷配伍的组合物，二者配伍可提高PD‑1抑制剂的抗肿瘤疗效。此外还可协同其药学上可接受的载体以制剂的形式实现体内药物递送，载体可选用铁基MOF、脂质体等，实现极性不同的氧化苦参碱与黄芪甲苷的共载及药物高效递送。铁基MOF载体具有载药量高，Fe离子可协同黄芪甲苷改善肿瘤浸润性T细胞活性的优势，铁磁性和血小板膜修饰还可精准靶向肿瘤组织；脂质体制备工艺成熟，有利于工业化生产，临床转化前景广阔，二者分别与PD‑1抑制剂联用可以显著提高PD‑1抑制剂的抗肿瘤疗效。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及中药活性成分组合物及其制剂在协同PD-1抑制剂抗肿瘤增效中的应用。

背景技术

肝癌和乳腺癌均为常见的恶性肿瘤，具有恶性程度高、易复发的特点。临床上对恶性肿瘤的治疗手段中，化疗和放疗等往往伴随着强烈的副作用，而手术切除则存在着较高的复发率，均难以取得理想的治疗效果。近年来，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点阻断疗法，被认为是治疗恶性肿瘤最有希望的方法之一。然而，对于某些实体瘤，如肝癌和乳腺癌等，由肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)和肿瘤浸润性T淋巴细胞(TILs)线粒体异常等肿瘤微环境因素引起的TILs数量和活性的不足，导致PD-1抑制剂在临床上存在客观响应率低等问题，严重限制了其抗肿瘤疗效的发挥和进一步应用。

氧化苦参碱(Oxymatrine)和黄芪甲苷(Astragaloside IV)是苦参和黄芪中的主要有效成分，文献和我们前期研究表明，二者均具有良好的抗肿瘤和免疫调节作用。其中，氧化苦参碱能够有效地抑制小鼠肝纤维化，降低CAFs活化标志物α-SMA的表达，具有抑制CAFs活化的功效；黄芪甲苷能够通过上调PGC-1α的表达，促进线粒体的生物发生和氧化磷酸化过程，可用于促进TILs线粒体正常化。

经检索，现有技术已有对氧化苦参碱或黄芪甲苷抗肿瘤或辅助抗肿瘤的相关报道。

有关氧化苦参碱的中国专利申请有：中药单体氧化苦参碱在制备治疗或预防非小细胞肺癌药物上的应用(CN201911068153.9)，治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合(CN201610255001.X)，一种治疗结直肠癌的药物组合物(CN201210155469.3)，氧化苦参碱在制备抗肿瘤药物中的应用(CN201110379693.6)，一种体内缓慢释放的抗癌药物组合物(CN200410075842.X)，一种抗肿瘤组合物及其制备方法和用途(CN200110030181.5)，氧化苦参碱在制备抗肿瘤药物增敏剂中的应用(CN201610000529.2)，一种抗肿瘤药物组合物及其制备方法(CN201510367188.8)，一种治疗结直肠癌的药物组合物(CN201210155469.3)，含氧化苦参碱的药物(CN200810132186.0)等。

有关黄芪甲苷的中国专利申请有：一种用于癌症防治的人体免疫力增强剂及其制备方法(CN201911095186.2)，一种CAR-T细胞的复苏方法(CN202011058265.9)，黄芪甲苷与奥沙利铂的组合在制备抗肿瘤药物中的用途(CN201910632861.4)，一种具有光热治疗及创面修复功能的控释水凝胶的制备方法(CN201910618151.6)，一种天然产物组合及其医药用途(CN201810076809.0)，一种抗肿瘤注射制剂的检测方法(CN201711436366.3)，治疗因癌症放化疗所致白细胞减少中药新药及制备方法(CN201210023511.6)，用于肝癌的新复方辅助治疗药物(CN201410434469.6)，一种治疗癌症的药物组合物及制备方法和用途(CN201310698698.4)等。

现有文献也有分别对氧化苦参碱与黄芪甲苷抗肝癌或辅助抗肝癌作用的报道。但不管是现有专利和还是现有文献，现有技术尚无将氧化苦参碱与黄芪甲苷两者按照特定的比例配伍并用于提升PD-1抑制剂抗肿瘤，特别是肝癌或乳腺癌效果的报道，且目前尚无将二者共载于同一纳米制剂的报道，也无使用金属有机骨架(MOF)和脂质体载药系统共递送二者至肿瘤组织的报道。

发明内容