[发明专利]一种（R）-氘代苯丙氨酸衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及药物化学技术领域，且公开了一种(R)‑氘代苯丙氨酸衍生物及其制备方法，所述(R)‑氘代苯丙氨酸衍生物的制备方法：在氩气条件下，将氘代甲醇、氘代醋酸、铟粉、不同取代基的噁唑啉酮衍生物混合，加热回流，再加入催化体系，继续加热回流，检测反应情况，反应结束后分离纯化，得到(R)‑氘代苯丙氨酸衍生物。本发明(R)‑氘代苯丙氨酸衍生物的制备方法的目标产物的产率、氘代率高、对映选择性好。

技术领域

本发明涉及阻燃剂技术领域，具体为一种(R)-氘代苯丙氨酸衍生物及其制 备方法。

背景技术

氘是氢的一种稳定的、非放射性同位素，它仅比氢原子多一个中子。但多出 的这个中子导致它们在化学性质方面存在一些差别：D相比于H，有着更小的摩 尔体积，并且脂溶性稍差于H。但最重要的是，C-D键比C-H键短，于是在很 多氧化反应里，C-D键有更好的稳定性。并且2017年第一个氘代药物—氘代丁 苯那嗪上市以来，氘代作为药物结构改造的一种方法逐步引起重视。最早的氘代 化合物可以追溯到19世纪60年代，在对氘代吗啡的研究中发现，对吗啡的N- 甲基进行氘代后，不仅会导致吗啡的生物效力降低，还会减弱N-去甲基化的反 应速率，并且明显削弱吗啡与酶活性中心的结合。氘代吗啡与未氘代形式相比，减慢了其在体内的代谢。目前的氘代药物还是以针对药物原型进行改造为主，这 种改造一般会减慢药物在体内的代谢。例如氘代形式的左旋多巴，左旋多巴在体 内经过脱羧作用形成多巴胺，α位的氘代能减弱单胺氧化酶的活性，从而减少了 二羟基苯乙酸的生成。而β位的氘代降低了多巴胺β羟化酶的活性，使得去甲肾 上腺素的生成减少。氘代后的左旋多巴相比于未氘代形式对于啮齿动物的帕金森 病的运动障碍模型有更好的治疗作用。目前该药正处于Ⅰ期临床。

一般来说，实现精准氘代有两个途径：一是传统的化学合成，通常以经济易 得的小分子氘代化合物为起始材料，通过这种方法进行氘代能够保证非常好的区 域选择性和化学选择性，效率几乎达到100％。但存在步骤多，收率低的缺点； 另一种是同位素交换，这种方法以氘水或者氘气作为氘原子供体，对目标分子或 反应的最后一个中间体进行氘代，这种方法步骤简便，但存在区域选择性差和易 脱氘的问题。

手性苯丙氨酸骨架普遍存在于药物分子中，例如抗帕金森药物左旋多巴(Levodopa)、用于治疗甲状腺功能减退症的左旋甲状腺素(Levothyroxine)以 及用于治疗多发性骨髓瘤的马法兰(Mephalan)。除此之外，美国亚利桑那大学 Njardarson研究团队发布的2020年全球销售额TOP200药物排行榜中，直接包含 苯丙氨酸结构的有用于治疗多发性骨髓瘤的硼替佐米(Bortizomib，商品名 Velcade，top 121)和左旋甲状腺素(levothyroxine，商品名Synthroid，top193)， 间接包含苯丙氨酸结构单元主要是一些多肽类药物，例如奥曲肽(Octreotide， 商品名Sandostatin，top118)、卡非佐米(carfilzomib，商品名Kyprolis，top146) 以及血管加压素(vasopressin，商品名Vasostrict，top189)。

目前，在药物中引入手性苯丙氨酸骨架一般采用不对称氢化的方法。此方法 来源于美国化学家William Knowles。Knowles在测试(D，L)-3，4-二羟基苯基 丙氨酸不同构型的对映体磷酸化的过程中，生产出一种催化剂，这种催化剂能在 氢化反应结束时生产出几乎100％纯度的左旋多巴，Knowles也因为不对称氢化 反应的开发荣获2001年的诺贝尔化学奖。在Knowles等人研究成果的基础上， 左旋多巴的商业化生产进程得以顺利进行：