[发明专利]基于β-淀粉样蛋白修饰的抗原多肽及其应用

说明书

本发明公开了基于β‑淀粉样蛋白修饰的抗原多肽及其应用；该抗原多肽包括：A、B、C三个组分；其中，所述A组分的成分a为β‑淀粉样蛋白单体氨基酸片段或若干氨基酸片段组合；B组分的成分b为能够与β‑淀粉样蛋白单体或寡聚体结合的小分子化合物；C组分的成分c为偶联载体蛋白。本发明所涉及的修饰抗原肽一方面靶向性针对β‑淀粉样蛋白的片层区，阻断异常折叠的β‑淀粉样蛋白形成毒性寡聚体，另一方面由此抗原免疫生成的抗体能够特异性的识别小分子化合物结合的β‑淀粉样蛋白寡聚体和多聚体——靶向免疫复合物，从而对其进行有效清除，最终从防止β‑淀粉样蛋白单体聚集和清除β‑淀粉样蛋白聚集体多个维度，预防和减缓AD的β‑淀粉样蛋白病理异常，对AD产生预防和治疗的作用。

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，尤其涉及基于β-淀粉样蛋白修饰的抗原多肽及其应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，又称老年痴呆，是一种起病隐匿病程漫长的神经退行性疾病，主要临床特征为由突触及神经元缺失引起的认知和记忆功能减退。有数据统计表明，60至80岁老人老年痴呆的发病率约为4％，而80岁以上老人发病率则高至20％～40％。据世界卫生组织的最新报道，全世界已超过5000万痴呆症患者，并预计到2050年这个数字将超过1.5亿。AD造成的治疗护理等费用到2030年预计增至2万亿美元，给患者的家庭和社会造成了极大的经济负担和压力。目前，已上市治疗AD的几种药物只能在一定程度上缓解症状而不能达到根治的效果，针对中国正逐渐步入老龄化社会的现状，中国阿尔茨海默病的研究和治疗水平亟需得到提高。

AD发病机制的主流假说是淀粉样蛋白级联假说，该假说认为AD患者脑内淀粉样前体蛋白(APP)水解而产生过量β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)是产生神经毒性的主要原因；Aβ还可以引起Tau蛋白过度磷酸化产生神经纤维缠结，最终导致了突触的损伤和神经元的丢失。因此，以Aβ作为治疗靶标的方法成为当前抗AD药物和疫苗研发中的热点。

AD的免疫疗法，主要分为针对Aβ和tau的免疫疗法。由于Aβ各种变体和聚集体(Aβ40，Aβ42，Aβ35，Aβ寡聚体，Aβ前纤维低聚体，Aβ纤维，Aβ斑块沉积) 是机体自身的物质，所以将单纯内源性Aβ多肽或蛋白作为抗原，会引起机体自身免疫反应，容易引发CD4 T细胞的亚群Th1细胞反应，从而导致炎症等不良反应。此外，将Aβ作为抗原免疫机体，还会引起脑微出血的不良反应，这可能是由于产生的免疫反应过度清除Aβ所致。

从1999年首次将人纤维化的Aβ42多肽用于免疫AD转基因小鼠并取得了一定的效果后，众多的I期临床研究亦取得初步性良好反应，但随后的临床II期实验出现了自身毒性T细胞免疫反应导致的脑膜炎，并且后续以选择靶向Aβ42肽的B淋巴细胞表位Aβ1-15的主动免疫疫苗进入临床研究阶段仍旧可以出现副作用，并最终导致实验终止。

目前，在研的其它AD疫苗也都未能达到改善认知能力的治疗效果，可能原因是这些疫苗免疫后产生的抗体不能有效阻断Aβ的异常折叠形成对突触功能和神经元有较大毒性的寡聚体，从而无法使认知能力得到改善。因此，无论主动免疫治疗还是被动免疫治疗或预防AD都应该要求诱导产生的高水平抗体能够特异性阻断Aβ异常折叠形成毒性Aβ寡聚体，降低脑内的Aβ寡聚体水平，保护神经突触功能和认识能力，从而能产生有效的免疫预防作用。

发明内容

为了克服背景技术中的不足，本发明提供了基于β-淀粉样蛋白修饰的抗原多肽以及抗原多肽在预防和治疗阿尔茨海默病中的应用；该抗原多肽不仅能够诱导机体产生抗体，防止Aβ单体聚集，而且可以与小分子化合物配合清除Aβ聚集体，从而预防和减缓阿尔茨海默病的Aβ病理异常，实现阿尔茨海默病的预防和治疗。

具体技术方案如下：

本发明提供了基于β-淀粉样蛋白修饰的抗原多肽，该抗原多肽包括：A、B、C三个通过连接键或连接基团进行任意顺序连接的组分；