[发明专利]白蛋白医用组织粘合剂和制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种包含重组人白蛋白的医用组织粘合剂及其制备方法，属于生物医用材料领域。本发明的重组人白蛋白医用组织粘合剂通过重组人白蛋白和聚乙二醇的非共价作用交联连接，具有较强的界面粘结力及内聚力；其制备工艺简单，具有良好的生物相容性及生物可降解性，可发挥无创粘合和及时密封作用，适用于皮肤美容修复及术后伤口愈合。

技术领域

本发明涉及新型生物材料领域，尤其涉及白蛋白医用组织粘合剂和制备方法和用途。

背景技术

医用组织粘合剂因其具有操作简便、无创粘合、即时密封和止血作用、可有效缩短手术时间等显著优势，获得了医疗领域的广泛关注，并逐渐成为传统手术缝合线的有效辅助或替代手段。目前，已有多种基于各类材料的商业化医用组织粘合剂被批准用于心脏、血管、肺等软组织的修复再生。然而，现有的大多数市售医用组织粘合剂仍然面临着粘合强度不够、功能单一、原料昂贵、生物相容性欠佳、安全隐患等挑战，临床上对于开发新型高效的多功能软组织粘合剂的需求极为迫切。

白蛋白是动物血浆中最主要的蛋白质之一，能够维持机体营养与渗透压。目前，人们已经开发出了多种基于白蛋白的医用组织粘合剂。BioGlue(CryoLife Inc.)是一种获得FDA批准的白蛋白粘合剂，可用于大血管(如主动脉、股动脉和颈动脉)开放性手术中的血管损伤修复。Bioglue由白蛋白和戊二醛制成，实际应用中可以通过改变两组分的比例和浓度来优化粘合剂的粘合强度[Journal of Cardiac Surgery,2003,18(6):500-503.]。但是，由于白蛋白通常都是提取自动物，因此可能会引起一系列过敏反应和一些血源性疾病，具有潜在的安全隐患，限制了其广泛应用。

基于PEG的医用组织粘合剂主要是由化学修饰的线性或支化PEG分子组成[Advanced Materials,2019,31(49):e201905761；Biomacromolecules,2018,19(3):980-988]。Coseal胶(Cohesion Technologies,Inc.)是一种获FDA批准用于密封血管伤口的PEG粘合剂，由两种化学修饰的四臂PEG组成，其中一种PEG端基由戊二酸-琥珀酰亚胺酯修饰，另一种PEG端基则由硫醇修饰。二者通过双管注射器混合后，巯基和琥珀酰亚胺基酯的羰基之间发生化学反应形成交联网络[Journal of Biomedical Materials Research,2001,58(5):545-555]。Duraseal胶(Covidien Inc.)是另一种获FDA批准的PEG类粘合剂，由PEG酯和三赖氨酸胺溶液组成，常用于密封神经外科手术后的切口吻合以防止脑脊液泄露[Journal of Cardiac Surgery,2003,18(6):504-506]。基于PEG的医用组织粘合剂具有固化速率快、能够牢固粘附于生物表面、生物相容性良好、几乎不会诱发炎症反应等优点，但它们的平衡溶胀率却很高(大于400％)可能会对组织周围神经和血管造成严重压迫；同时过度溶胀后的水凝胶也会损失部分机械强度，在伤口修复后期可能无法保持自身的结构完整[Chemical Society Reviews,2015,44(7):1820-1835]。

综上所述，目前各类医用组织粘合剂，包括已经获得FDA批准的商业化粘合剂，都或多或少存在一些缺陷，例如粘合强度不够、粘合部位粘弹性较差、功能单一、有潜在的安全隐患等。目前临床应用及科学研究中面临的挑战主要包括:①大多数商业化粘合剂功能单一，无法在实现伤口粘合的同时，提供更多的辅助治疗效果，限制了其在临床医学中的广泛应用；②自身机械强度不够，亟需在保证高强度的界面粘附性的同时，提升粘合剂本体的弹性、韧性和抗形变能力，实现在高动态生理环境中的牢固粘附；③复杂生理环境中丰富的血液和组织液阻碍了粘合剂与生物组织快速、牢固、持久的粘附，粘合湿润的组织表面极其困难。因此临床亟待研发出机械强度高、粘结性能好、生物安全性高的医用组织粘合剂。

发明内容

发明的目的：为了提供效果更好的白蛋白医用组织粘合剂和制备方法和用途，具体目的见具体实施部分的多个实质技术效果。

为了达到如上目的，本发明采取如下技术方案：