[发明专利]抗疼痛化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了通式(Ⅰ)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，以及所述化合物的制备方法和其在制备用于治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛综合征的药物中的应用：见(Ⅰ)其中，R¹选自卤素、氰基、C1‑6卤代烷基，R²选自氢、卤素、硝基，R³取氢；或，R¹取氢，R²选自硝基、C1‑6卤代烷基，R³选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基。该类化合物具有良好的治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛综合征的效果。

本案是在母案CN201880077143.9的基础上申请的。母案CN201880077143.9(国际申请号：PCT/CN2018/119785，国际申请日：2018年12月7日)的发明名称：抗疼痛化合物及其制备方法，申请日期：2018年12月7日。母案的优先权号：201711334106.5，优先权日：2017年12月7日，发明名称：抗神经病理性疼痛化合物及其制备方法。

技术领域

本发明涉及新的治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛综合征的化合物，及其制备方法和应用。

背景技术

疼痛是一种常见疾病，疼痛分为三类：生理性疼痛、炎性疼痛和神经病理性疼痛(neuropathic pain，NPP)。

炎性疼痛是炎症反应时期机体清除体内炎性因子所产生的反应。炎症反应是临床常见的一个病理过程，可发生于机体各部位的组织和各器官，是机体内环境失衡的表现。炎症有感染性炎症和非感染性炎症，感染性炎症一般是细菌感染引起，非感染性炎症的原因非常复杂，比如损伤、肌肉过度拉伤和自身免疫系统紊乱等。无论是感染性炎症还是非感染性炎症均会导致人体代谢产生一系列的改变，表现为炎症部位的红肿热痛，使人们经历不同程度的痛苦。

现有技术中炎性疼痛的治疗方法包括用传统镇痛药如非甾体抗炎药和阿片类物质，以及包括抗惊厥剂和三环抗抑郁药在内的其它药物(Max，M.B.Ann.Neurol，35(Suppl)：S50-S53(1994)；Raja，S.N.等，Neurology，59：1015(2002)；Galer，B.S.等，Pain，80：533(1999))。然而，这些药物不能充分缓解疼痛或者具有不良的副作用，例如，耐药性、成瘾风险。

螺环哌嗪季铵盐类化合物是由北京大学李润涛老师课题组，在季铵盐类烟碱受体激动剂1,1-二甲基-4-苯基哌嗪碘化物(DMPP)的结构上改造得到的一类化合物。目前已有报道，螺环哌嗪季铵盐类化合物在镇痛活性方面的研究，且此类化合物无成瘾性(请参见Yue,C.Q.，Ye,J.，Li,C.L.，Li,R.T.，Sun,Q.，2007.Antinociceptive effects of thenovel spirocyclopiperazinium salt compound LXM-10inmice.Pharmacol BiochemBehav 86,643-650)。其镇痛机制可能与激动胆碱能受体有关(请参见：Zhao,X.，Ye,J.，Sun,Q.，Xiong,Y.，Li,R.，Jiang,Y.，2011.Antinociceptive effect ofspirocyclopiperazinium salt compound LXM-15via activatingperipheral alpha7nAChRandM4 mAChRin mice.Neuropharmacology 60,446-452)。

关于这类螺环哌嗪季铵盐类化合物的镇痛作用，现有技术的报道中公开了这些螺环哌嗪季铵盐类化合物(尤其是化合物LXM-10)在抑制炎性疼痛方面的效果(请参见例如WO2007/147346)，但是使用的剂量比较大。

因此，需要研发更有效地治疗炎性疼痛的药物。

发明内容

在一个方面，本发明的目的在于提供新的用于治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛综合征的化合物，或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明的目的在于提供了上述化合物的制备方法。