[发明专利]一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法

说明书

本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法。该制备方法以路易斯酸作为催化剂，以TF‑A为原料，TF‑A在催化作用下发生螯合反应生成TF‑B中间体，再采用一锅法，将TF‑B经过缩合、水解、成盐、除杂，得到高纯度的盐酸莫西沙星一水合物。本申请所提供的制备方法，其反应条件温和，生产过程易于控制，具有批量化、连续化生产优点，且反应过程不产生对映异构体，无需添加手性拆分剂。结合相关检测结果，产品质量高，单杂≤0.05％，总杂小于≤0.1％，盐酸莫西沙星一水合物纯度高达99.90%以上，产品稳定性好，可直接作为原料药投料生产制备成品药剂，表现出较好的生产优势。

技术领域

本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride)，化学名为：1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，于1999年在德国首先上市。

莫西沙星作为一种广谱性抗菌药，主要用于治疗敏感细菌所引起的各种疾病，例如：急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、非复杂性皮肤和皮肤组织感染、复杂性皮肤和皮肤组织感染、复杂性腹腔内感染等。因其具有抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点，临床应用十分普遍。

工业化生产中，莫星莫西沙一般是由：化合物(s,s)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷+ 化合物1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸或其与硼酸的螯合物缩合生成。现有技术中的部分合成工艺路线参考如下：

中国专利CN103626768中，其采用：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酸酯（A）+ (s,s)-2,8二氮杂双环[4,3,0]壬烷（B），反应制得莫西沙星，再用莫西沙星合成盐酸莫西沙星。其中莫西沙星先用氢氧化钠溶液水解，再用乙酸乙酯提取杂质，再用盐酸调节pH、成盐、转晶、降温析晶、过滤、干燥，最终得到盐酸莫西沙星。但结合其实际效果，该方法只得到了纯度98%左右的盐酸莫西沙星成品，很难满足我国医药产业对高质量产品的需求。

中国专利CN103172629A中，提供了一种高纯度盐酸莫西沙星的合成方法：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧 基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酸酯（A） + （s,s）-2,8二氮杂双环[4,3,0]壬烷（B），反应结束后，蒸干溶剂，残余物用乙醇溶解，用浓盐酸调pH至酸性，冷却析晶、过滤，得到盐酸莫西沙星粗品；再用碱液溶解盐酸莫西沙星粗品，用有机溶剂萃取三次，水层中加入浓盐酸调pH至1～5，然后结晶、过滤，再采用含水有机溶剂对得到的滤饼进行重结晶，最后过滤、干燥得到高纯度盐酸莫西沙星。但结合实际产业化生产因素，该工艺的后处理步骤过多，操作过于复杂，对于后续收率、产量有较大影响，因而并不适用于实际的工业化生产需要。

针对盐酸莫西沙星成品，专利US5849752、CN1160052报道了莫西沙星的无水晶型和含水晶型两种成品形式。其中：无水晶型因其具有很强的吸湿性，在常规储存和制剂条件下不稳定，很容易吸潮，从而直接影响到剂量的准确度和制剂的质量。而含水晶型则是比较稳定的形式，因此，实际药剂成品中，药物活性成分是以盐酸莫西沙星一水合物形式进行呈现。