[发明专利]基于切伦科夫效应的主客体水凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于切伦科夫效应的主客体水凝胶及其制备方法和应用，分别合成了接枝主体分子和螯合剂的透明质酸前驱体1(HA‑R1‑Ch[M])以及接枝客体分子和光敏剂的透明质酸前驱体2(HA‑R2‑PS)，其中，前驱体1能够利用螯合剂结构进行放射性核素标记。两者通过主客体相互作用形成水凝胶。利用切伦科夫辐射诱导光敏剂产生光动力效应，生成活性氧起到杀伤肿瘤的作用，水凝胶能够增强核素与光敏剂在肿瘤部位的保留，从而提升治疗效率，避免对正常组织的毒副作用。另外，该主客体水凝胶还能同时递送抗肿瘤治疗相关药物，起到联合治疗的作用。

技术领域

本发明涉及生物材料制造的技术领域，尤其涉及一种基于切伦科夫效应的主客体水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

光动力疗法(PDT)是临床上批准的多种实体瘤的治疗方法，其特点是具有较小的侵袭性和特定的时空选择性，利用特定波长的可见光激发光敏剂产生活性氧(ROS)，从而杀死癌细胞。传统的光动力疗法由于光的组织穿透性有限，光敏剂的肿瘤靶向能力和滞留时间有限，因此，应用范围局限于浅表组织且治疗效率有待提高。

内光源与光敏剂联用是目前解决深层肿瘤光动力治疗光穿透深度有限的一种手段，常用的内光源有生物发光、化学发光、切伦科夫辐射光等。其中，生物发光和化学发光依赖于生物体内发生化学反应以及酶催化反应，由于个体之间存在差异，产生的光照强度和均一程度不确定。而许多医用放射性核素能够产生切伦科夫辐射光，不依赖于化学/酶催化反应，在临床应用中更具有可控性。当带电粒子(如正电子和电子)在给定介质中的传播速度超过光速时，就会发生切伦科夫辐射光，波长范围在250-600nm之间，且强度与波长的平方成反比，可以用于激发吸收波长在紫外-蓝光光区的光敏剂。

目前开发的切伦科夫辐射诱导光动力治疗的纳米制剂大多通过传统的静脉注射给药方式，存在药物在肿瘤部位滞留时间不足的问题。另外，有部分纳米制剂在非靶器官蓄积，会造成对正常组织的毒副作用。因此需要开发一种能够在肿瘤部位局部高保留的制剂，能够实现高效长时的光动力治疗，并且降低对正常组织的毒副作用。

发明内容

发明目的：本发明旨在提供一种基于切伦科夫效应的主客体水凝胶以及制备方法和应用。利用切伦科夫辐射激活光动力治疗，可以很好地解决光穿透受限的问题，实现深层肿瘤的光动力治疗；同时利用水凝胶局部给药和高滞留特性，实现精准光动力治疗并且降低对正常组织的毒副作用。水凝胶内部的网络结构也可以作为一个药物储库，能够在光动力治疗的同时进行药物治疗。

技术方案：本发明的一种基于切伦科夫效应的主客体水凝胶，是由前驱体1、前驱体2通过主客体相互作用形成的水凝胶；其中，所述的前驱体1(HA-R1-Ch[M])为接枝主体分子和螯合剂的透明质酸，螯合剂用于放射性核素标记；前驱体2(HA-R2-PS)为接枝客体分子和光敏剂的透明质酸；所述前驱体1如式(1)所示、前驱体2如式(2)所示：

式(Ⅰ)～式(Ⅱ)中，

R1为主体分子；

R2为客体分子；

L1为连接体；

Ch[M]为螯合剂与放射性核素的络合物；

PS为光敏剂。

进一步地，所述的主体分子R1为β-环糊精时，客体分子R2可选为金刚烷、胆固醇或胆酸；当R1为葫芦脲[6]时，R2可选精胺或亚精胺的烷基胺衍生物；当R1为葫芦脲[7]时，R2可选金刚烷；优选的，主体分子R1如式(Ⅲ)所示β-环糊精分子结构；优选的，客体分子R2如式(Ⅳ)所示1-金刚烷乙酸分子结构：

进一步地，所述的连接体L1选自乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺中的任意一种。优选的，L1如式(Ⅴ)所示乙二胺分子结构：