[发明专利]一种硼酸酯类药物及其用途

说明书

本申请提供了适用作蛋白酶体抑制剂的硼酸酯化合物及其制备方法及用途，该化合物具有如下结构式(I)中，R1、R2取代基为对位的非对称取代基，R1和R2均选自卤素；且当R₁为F时，R₂不为Cl；当R₁为Cl时，R₂不为Br或F，当R₁为Br时，R₂不为Cl；X₁、X₂选自羟基，或X₁、X₂共同形成一个取代或未取代的4‑10元的环，该4‑10元的环含有1‑4个任选自O、N、S的杂原子。本申请的硼酸酯化合物与现有的用作蛋白酶体抑制剂的硼酸酯化合物相比的活性更高。

本申请是对申请号为201910829227.X，申请日为2019年09月03日的发明专利申请提出的分案申请。

技术领域

本申请涉及药物化学领域。具体而言，涉及一种作为蛋白酶体抑制剂的硼酸酯类抗肿瘤药物。

背景技术

硼酸及硼酸酯类化合物由于其独特的结构特征，呈现出医药学上适用的多种生物活性。蛋白酶体是泛素-蛋白酶体系统的重要组成部分，负责大多数细胞内蛋白质的调节和降解，在调节细胞周期、细胞增殖和细胞凋亡方面起核心作用。硼酸类药物硼替佐米(Bortezomib，商品名：)是2003年被FDA批准的第一个上市靶向蛋白酶体抑制剂，由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，为注射用冻干粉针，用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。硼替佐米可以选择性的与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，降解并改变机体内调节蛋白水平，破坏细胞稳定性，导致肿瘤细胞死亡。

Ixazomib Citrate(MLN9708,商品名：)，是Millennium制药公司基于硼替佐米基础上开发的第二代蛋白酶体抑制剂，于2015年11月20日由美国FDA批准上市，用于治疗多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)。其可优先结合及抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样蛋白水解(β5)位点，通过阻断蛋白酶来抑制从发性骨髓瘤细胞增殖。硼酸酯化合物MLN9708作为一个前药，在体内迅速水解为活性硼酸结构MLN2238发挥药理活性。由于将不稳定的硼酸基团转化为性质稳定的硼酸酯结构，MLN9708与MLN2238及Bortezomib相比，其最大的优势是将注射剂型改为口服胶囊剂型，极大的改善了患者药物依从性。

另外，专利文献CN103435638A在实施例中公开了一种如下结构的化合物(8l)。

现有技术中，仍然需要获得具有更高的抗癌活性的硼酸酯化合物。

发明内容

为了解决上述技术问题，本申请的一个或多个实施方式提供了如下式(I)所示的硼酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、络合物或硼酸酐

式(I)中，R1、R2取代基为对位的非对称取代基，R1和R2均选自卤素；且当R₁为F时，R₂不为Cl；当R₁为Cl时，R₂不为Br或F，当R₁为Br时，R₂不为Cl；

X₁、X₂选自羟基，或X₁、X₂共同形成一个取代或未取代的4-10元的环，该4-10元的环含有1-4个任选自O、N、S的杂原子。

在本申请的一个或多个实施方式中，所述X₁、X₂与硼原子共同形成一个取代或未取代的5-6元的环，该5-6元的环含有1-2个O原子，或者含有1-2个N原子。