[发明专利]一种用于治疗银屑病的药物组合物、制备方法和用途

说明书

本发明属于医药领域，涉及一种用于治疗银屑病的药物组合物、制备方法和用途。具体地，本发明涉及一种用于治疗银屑病的药物组合物，包括作为活性成分的：托法替尼20重量份，和地塞米松0.05‑1重量份。本发明的药物组合物能够有效地治疗银屑病，安全性高，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种用于治疗银屑病的药物组合物、制备方法和用途。

背景技术

银屑病俗称牛皮癣，是一种多种因素相互作用引起的慢性皮肤炎症性疾病，该疾病具有很强的遗传倾向以及自身免疫背景。全球发病率大约为2％-3％之间⁽¹⁾。皮肤上出现红斑，覆盖有银白色鳞屑。病程迁延不愈，容易反复发作。银屑病的皮肤病学表现多种多样；寻常型银屑病也称为斑块型银屑病，是最普遍的类型。大约90％的银屑病病例表现为慢性斑块型银屑病。经典临床表现是界限分明的红斑瘙痒斑块，覆盖着银色鳞片。斑块可以合并并覆盖大面积的皮肤。常见位置包括后背、四肢的伸肌表面和头皮。除此之外，根据病发部位及斑块类型，还可分为点滴状银屑病、脓疱型银屑病、红皮型银屑病等^(2,3)。大约40％的患者还伴有关节的受累，表现为银屑病关节炎。此外，银屑病患者病发心血管疾病等风险显著增高。因此，银屑病不仅是皮肤的炎性改变，还可能累积其它脏器，是一种系统系的疾病，严重影响患者的生活质量⁽⁴⁾。疾病的相关症状，如瘙痒，出血等给患者带来了身体和心理的重大负担⁽⁵⁾。

银屑病的标志是持续的炎症导致角质形成细胞失控增殖和功能失调的分化。银屑病斑块的组织学显示棘层(表皮增生)，并有大量淋巴细胞浸润，包括树突状细胞，巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞等⁽³⁾。银屑病的发病机制复杂，尚未完全阐明，目前研究认为银屑病是一种自身炎症持续导致的自身免疫性疾病。一些自身抗原，如LL37-DNA等刺激pDC产生IFN-a，刺激DC活化，产生一些列炎症因子，如TNF-a，IL-23，IL-12等分泌，IL-23克刺激Th17细胞分化，分泌IL-17，IL-22等⁽⁶⁾。许多治病细胞因子，如IFN-r、IL-17/IL23等，与细胞因子受体结合后，活化下游JAK-STATs信号通路，进一步地刺激免疫细胞的增殖、细胞因子的分泌，以及刺激角质细胞的异常增殖，引起银屑病的病理表现⁽⁷⁾。

目前针对银屑病的许多临床用药，主要有一些口服用药，如甲氨蝶玲(MTX)、环孢霉素A(CyA)、阿普斯特(Apremilast)等，可有效地调节免疫细胞，抑制炎症因子的分泌，在临床治疗上也显示了较好的反应性。以上药物足量治疗后，有效应答率可分别高达45.2％、50-97％及33.1％。随着研究的进展，许多靶向分子的药物，如靶向主要致病细胞因子TNF-a、IL-23或IL-17的单克隆抗体，以及靶向JAK通路的JAK抑制剂被开发用于银屑病的治疗，并在临床上取得了较好的疗效，治疗反应率从20％-90％不等。但是靶向制剂多为口服给药或静脉注射，系统性地阻断该分子的作用，在临床治疗中也发现许多的副作用，如疲倦、抑郁、感染、神经系统损伤等^(3,8)。

在靶向分子的治疗中，JAK抑制剂是一种新的小分子药物。多种细胞因子，如IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-15、IL-21、IL-22、IL23和IFN-r下游信号均通过JAK-STAT通过。人类细胞有鉴定出四个JAK亚单位，分别为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。不同的细胞因子下游通过不同的JAK亚单位活化，阻断JAK通过可抑制细胞因子的胞内信号反应，抑制炎症因子的作用，从而进一步调控免疫应答⁽⁹⁾。

托法替尼(Tofacitinib)，又名托法替布，全名为枸橼酸托法替布，是第一代JAK抑制剂，主要阻断JAK1和JAK3通路，最早被批准用于类风湿关节炎的治疗，后批准用于银屑病及银屑病关节炎的治疗。托法替尼的CAS号是477600-75-2，分子式是C₁₆H₂₀N₆O，结构式如下面的式I所示：