[发明专利]一种巴瑞替尼中间体化合物

说明书

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种巴瑞替尼中间体化合物。本发明以以1,1,3,3‑四乙氧基丙烷为原料在碱性条件下与(4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑7‑基)甲基特戊酸酯进行亲核取代反应再水解得到巴瑞替尼新中间体；新化合物与2‑(1‑(乙基磺酰基)‑3‑肼基氮杂环丁烷‑3‑基)乙腈进行Knorr反应后脱保护最终得到巴瑞替尼，所得终产品纯度高，工艺稳定，适合大量的工业化生产。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种巴瑞替尼中间体化合物。

背景技术

巴瑞替尼(Baricitinib)是美国礼来制药公司与Incyte制药公司合作开发的选择性口服JAK1/JAK2抑制药，能抑制IL-6和IL-23等多种炎性细胞因子的细胞内信号传导。2017年2月，巴瑞克替尼获得欧盟批准，作为一种单药或联合甲氨蝶呤，用于对一种或多种疾病修饰抗风湿药物(DMARD)缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。这也是欧盟批准治疗类风湿性关节炎的首个JAK抑制剂；2018年6月，美国FDA批准了巴瑞克替尼上市，用于治疗罹患中度至重度类风湿关节炎，2022年6月又批准其可作为治疗严重斑秃的口服药。巴瑞替尼化学名为：1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，CAS号为1187594-09-7，分子式为C₁₆H₁₇N₇O₂S，分子量为371.4，该药物分子中含有吡咯并嘧啶、吡唑、氮杂环丁烷核心结构片段和拥有一个季碳中心，结构式如下：

目前，合成巴瑞替尼的方法主要有以下几条路线：

路线1：专利WO2009114512及WO2010039939报道由化合物2和带保护基的吡唑硼酸酯(即化合物3)经过Suzuki偶联反应得到中间体4，再经盐酸作用脱去吡唑N原子保护基得到关键中间体2；关键中间体1和关键中间体2在1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)存在下经过迈克尔加成反应，再脱保护得最终产物巴瑞替尼。当R为特戊酰氧基甲基(POM)时，在LiOH溶液中一步脱保护得到巴瑞替尼；当R为2-(三甲基硅基)乙氧基甲基(SEM)时，需经LiBF₄和NH₄OH两步工序脱除，合成路线如下：

该路线中金属钯催化剂的使用，不仅增加了总成本而且存在原料药重金属含量超标的风险；此外，涉及多次脱保护反应，降低了原子经济性。

路线2：文献Journal of Chemical Research,2016,40,205-208报道以2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈(即化合物15)为初始原料，在DBU催化下与4-吡唑硼酸频哪醇酯(即化合物13)发生迈克尔加成反应得化合物19；化合物19在重金属钯催化剂存在下与4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶(即化合物9)进行Suzuki偶联反应得到巴瑞替尼(1)。

该路线尽管只有两步反应，但需采用硅胶柱层析的方式对中间体及终产物进行分离纯化；另外，Suzuki偶联反应需在高温下进行48小时，能耗高、工时长。这些因素都严重制约着该反应路线在工业化生产中的实际应用。

路线3：专利CN105294699报道以4-吡唑硼酸频哪醇酯(即化合物7)和3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(即化合物8)为起始原料，同样在DBU催化下经迈克尔加成反应制得中间体9，再与化合物10经钯催化Suzuki偶联反应制得中间体11；中间体11在酸性条件下同时脱去两分子叔丁氧羰基(Boc)得到中间体12；最后，中间体12与乙基磺酰氯经磺酰胺化反应后得到巴瑞替尼(即化合物1)。