[发明专利]SHP2NAMPT双靶向化合物及其药物组合物和用途

说明书

本发明公开了一种SHP2NAMPT双靶向化合物及其药物组合物和用途，所述双靶向化合物包括结构通式如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、前药或溶剂化合物，可作为SHP2NAMPT双靶点活性抑制剂并用于制备抗肿瘤药物，能有效克服单一型SHP2抑制剂选择性低和单一型NAMPT抑制剂活性弱等缺点。

技术领域

本发明涉及一种双靶向化合物及其药物组合物和用途，尤其涉及一种SHP2NAMPT双靶向化合物及其药物组合物和用途。

背景技术

蛋白质酪氨酸磷酸酶(SHP2)，是由原癌基因PTPN11编码的一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，有两个N末端Src同源性2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C 末端尾部。研究发现SHP2在包括、神经胶质瘤、胰腺癌、胃癌乳腺癌、和前列腺癌等多种肿瘤的发生、发展中具有重要的调控作用，通过抑制其活性可有效地治疗相应的肿瘤疾病。尽管SHP2小分子抑制剂的研究取得了重要的突破，但由于抑制剂选择性低，生物利用度差等缺点，SHP2抑制剂仍位于早期临床研究阶段，尚未有成功上市的靶向 SHP2的抑制剂问世。

尼克酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)是从激活的人外周血淋巴细胞的cDNA基因库中用简并寡核苷酸探针克隆出的一编码基因。据报道，肿瘤细胞主要通过补救合成途径来获取NAD，而NAMPT是该途径的限速酶。NAMPT不仅可通过控制NAD的合成直接调节的细胞代谢，还可通过上调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的水平和影响NAD依赖酶类的活性，从而间接调控细胞代谢，从而增强肿瘤细胞的生存能力。因而，NAMPT抑制剂通过抑制肿瘤细胞获取NAD，显示出一定的抗肿瘤作用。然而，NAMPT抑制剂作为单一药物治疗实体瘤(如黑素瘤)和血液恶性肿瘤(如淋巴瘤)的临床试验结果显示，NAMPT抑制剂并未达到预期的抗肿瘤疗效，可能是由于锚定于细胞膜上的CD38和CD73起到了胞外酶的作用，它们将细胞外的NMN转化为 NAD，供应进入细胞内，使NAMPT抑制剂诱导的细胞凋亡现象被逆转，导致其活性减弱。

现有技术中尚存在单一型SHP2抑制剂选择性低和单一型NAMPT抑制剂活性弱等问题，亟待解决。

发明内容

发明目的：本发明旨在提供一种能有效解决单一型SHP2抑制剂选择性低和单一型NAMPT抑制剂活性弱等缺点的双靶向化合物；本发明的另一目的在于提供一种含有所述双靶向化合物的药物组合物；本发明的另一目的在于提供一种所述双靶向化合物作为 SHP2NAMPT双靶点活性抑制剂的应用。

技术方案：本发明所述的双靶向化合物，包括结构通式如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、前药或溶剂化合物：

其中，R₁选自氢、氘或卤素；R₂、R₃和R₄选自氢、氘、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-10烷基；所述氨基、C1-10烷基和C1-6烷氧基的取代基选自卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-10 烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基或C6-10芳基中的至少一种；

q，s和t为0，1，2或3；

X₁，X₂，X₃，X₄，X₅和X₆选自碳原子或氮原子；

Y₁，Y₂，Z₁和Z₂选自碳原子、氧原子或氮原子；

Z₃和Z₄选自碳原子、氧原子、氮原子或氢原子；