[发明专利]用于治疗常染色体显性精神发育迟滞5型和Dravet综合征的反义寡聚体

权利要求书

1.一种通过增加受试者的细胞对靶蛋白或功能性RNA的表达来治疗有需要的受试者的常染色体显性精神发育迟滞5型(MRD5)或Dravet综合征(DS)的方法，其中所述细胞具有含保留内含子的前mRNA(RIC前mRNA)，该RIC前mRNA包含保留内含子、位于5’剪接位点侧翼的外显子、位于3’剪接位点侧翼的外显子，并且其中所述RIC前mRNA编码所述靶蛋白或功能性RNA，所述方法包括使所述受试者的细胞与同编码所述靶蛋白或功能性RNA的RIC前mRNA的靶向部分互补的反义寡聚体(ASO)相接触，借此将所述保留内含子从编码所述靶蛋白或功能性RNA的RIC前mRNA中组成性剪接，从而增加编码所述靶蛋白或功能性RNA的mRNA的水平，并且增加所述受试者的细胞中所述靶蛋白或功能性RNA的表达。

2.一种增加具有含保留内含子的前mRNA(RIC前mRNA)的细胞对靶蛋白的表达的方法，其中所述靶蛋白为SYNGAP1或SCN1A，该RIC前mRNA包含保留内含子、位于所述保留内含子的5’剪接位点侧翼的外显子、位于所述保留内含子的3’剪接位点侧翼的外显子，并且其中所述RIC前mRNA编码SYNGAP1或SCN1A蛋白，所述方法包括使所述细胞与同编码SYNGAP1或SCN1A蛋白的RIC前mRNA的靶向部分互补的反义寡聚体(ASO)相接触，借此将所述保留内含子从编码SYNGAP1或SCN1A蛋白的RIC前mRNA中组成性剪接，从而增加编码SYNGAP1或SCN1A蛋白的mRNA的水平，并且增加所述细胞中SYNGAP1或SCN1A蛋白的表达。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是治疗MRD5的方法并且所述靶蛋白为SYNGAP1，或者所述方法是治疗DS的方法并且所述靶蛋白为SCN1A。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述靶蛋白或所述功能性RNA为补偿蛋白或补偿功能性RNA，其在功能上增加或代替在所述受试者中的量或活性缺陷的靶蛋白或功能性RNA。

5.根据权利要求2所述的方法，其中所述细胞在患有由SYNGAP1或SCN1A蛋白的量或活性缺陷引起的病况的受试者中，或来自所述受试者。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述靶蛋白的量的缺乏由所述靶蛋白的单倍性不足所导致，其中所述受试者具有编码功能性靶蛋白的第一等位基因，以及不产生所述靶蛋白的第二等位基因，或编码非功能性靶蛋白的第二等位基因，并且其中所述反义寡聚体与由所述第一等位基因所转录的RIC前mRNA的靶向部分结合。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者患有由失常引起的病况，该失常由所述靶蛋白的量或功能缺乏而导致，其中所述受试者具有

(a)第一突变体等位基因，由其

(i)产生所述靶蛋白的水平与由野生型等位基因产生相比降低，

(ii)产生与对应的野生型蛋白相比功能降低的形式的所述靶蛋白，或

(iii)不产生所述靶蛋白，以及

(b)第二突变体等位基因，由其

(i)产生所述靶蛋白的水平与由野生型等位基因产生相比降低，

(ii)产生与对应的野生型蛋白相比功能降低的形式的所述靶蛋白，或

(iii)不产生所述靶蛋白，并且

其中当所述受试者具有第一突变体等位基因(a)(iii)时，所述第二突变体等位基因为(b)(i)或(b)(ii)，并且其中当所述受试者具有第二突变体等位基因(b)(iii)时，所述第一突变体等位基因为(a)(i)或(a)(ii)，并且其中所述RIC前mRNA由所述第一突变体等位基因(a)(i)或(a)(ii)和/或所述第二等位基因(b)(i)或(b)(ii)转录。

8.根据权利要求7所述的方法，其中产生与所述对应的野生型蛋白相比功能降低的形式的所述靶蛋白。

9.根据权利要求7所述的方法，其中产生与所述对应的野生型蛋白相比为完全功能性形式的所述靶蛋白。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述RIC前mRNA的靶向部分在保留内含子中相对于所述保留内含子的5’剪接位点的+6至相对于所述保留内含子的3’剪接位点的-16的区域内。