[发明专利]用于治疗常染色体显性精神发育迟滞5型和Dravet综合征的反义寡聚体

说明书

本申请涉及用于治疗常染色体显性精神发育迟滞5型和Dravet综合征的反义寡聚体。本文提供了用于治疗有需要的受试者，例如缺乏SYNGAP1蛋白或SCN1A蛋白表达的受试者或者患有AD精神发育迟滞5型或Dravet综合征的受试者的方法和组合物。

本申请是申请日为2016年12月14日，申请号为201680081827.7，发明名称为“用于治疗常染色体显性精神发育迟滞5型和Dravet综合征的反义寡聚体”的申请的分案申请。

交叉引用

本申请要求于2015年12月14日提交的美国临时申请号62/267,251的权益，该申请通过引用并入本文。

对序列表的引用

本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且其通过引用以其全文并入本文。在2016年12月12日创建的所述ASCII副本被命名为47991_708_601_SL.txt，并且大小为1,460,063个字节。

背景技术

精神发育迟滞是影响1％至3％人口的儿童最普遍的障碍。常染色体显性精神发育迟滞5型(MRD5)是一种流行的非综合征形式的病症，其特征是缺乏相关的形态学、放射学和代谢特征。一项案例研究在患有不明原因的非综合征型精神发育迟滞的患者中鉴定出了SYNGAP1基因中的新生遗传病变，该遗传病变导致在大约3％的产生截短的蛋白。SYNGAP1是在脑中选择性表达且正常发育所需的GTP酶-活化酶(Hamden等人,2009,NEJM 360:599-605)。

Dravet综合征(DS)(也称为婴儿严重肌阵挛性癫痫或SMEI)在1978年由Dravet首次描述。它是一种儿童癫痫症，其特征是在生命的第一年期间发生不会缓解的癫痫发作。SCN1A基因(其是编码神经元电压门控钠通道的α-孔形成亚基的SCN1A-SCN2A-SCN3A基因簇的一部分)中的突变与疾病进展相关(Miller等人,1993-2015,GeneReviews，Pagon RA等人编著,Seattle(WA):University of Washington,Seattle,书架ID:NBK1318，和Mulley等人,2005,Hum.Mutat.25:535-542)。

发明内容

在一些实施方案中，本文公开了通过增加受试者的细胞对靶蛋白或功能性RNA的表达来治疗有需要的受试者的常染色体显性精神发育迟滞5型(MRD5)或Dravet综合征(DS)的方法，其中所述细胞具有含保留内含子的前mRNA(RIC前mRNA)，该RIC前mRNA包含保留内含子、位于5’剪接位点侧翼的外显子、位于3’剪接位点侧翼的外显子，并且其中所述RIC前mRNA编码所述靶蛋白或功能性RNA，所述方法包括使所述受试者的细胞与同编码靶蛋白或功能性RNA的RIC前mRNA的靶向部分互补的反义寡聚体(ASO)相接触，借此将保留内含子从编码靶蛋白或功能性RNA的RIC前mRNA中组成性剪接，从而增加编码靶蛋白或功能性RNA的mRNA的水平，并且增加所述受试者的细胞中靶蛋白或功能性RNA的表达。

在一些实施方案中，本文公开了增加具有含保留内含子的前mRNA(RIC前mRNA)的细胞对靶蛋白的表达的方法，其中所述靶蛋白为SYNGAP1或SCN1A，所述RIC前mRNA包含保留内含子、位于该保留内含子的5’剪接位点侧翼的外显子、位于该保留内含子的3’剪接位点侧翼的外显子，并且其中所述RIC前mRNA编码SYNGAP1或SCN1A蛋白，所述方法包括使所述细胞与同编码SYNGAP1或SCN1A蛋白的RIC前mRNA的靶向部分互补的反义寡聚体(ASO)相接触，借此将保留内含子从编码SYNGAP1或SCN1A蛋白的RIC前mRNA中组成性剪接，从而增加编码SYNGAP1或SCN1A蛋白的mRNA的水平，并且增加所述细胞中SYNGAP1或SCN1A蛋白的表达。