[发明专利]一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法

说明书

本发明公开了一种药物中间体合成技术领域的中间体4,4‑二氟环己醇的合成方法，旨在解决现有技术中合成步骤繁琐、生产成本较高及经济性较差等问题，其包括以下步骤，对氯苯酚在第一反应溶剂中进行选择性还原到4‑氯环己酮；4‑氯环己酮在第二反应溶剂中、氟化试剂存在下反应得到4‑氯‑1,1‑二氟环己烷；4‑氯‑1,1‑二氟环己烷在第三反应溶剂中且在碱作用下水解得到4,4‑二氟环己醇。本发明提供的合成方法反应简单、原料易得、后处理简便、收率高，成本低、可操作性强，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

4,4-二氟环己醇是药物合成领域一种重要的结构单元，广泛存在于众多药物结构中。目前，化合物4,4-二氟环己醇的合成方法较少，主要是从1,4-环己二酮和1,4-环己二醇为原料如下述方法：

WO2009133970：

WO2006040558：

上述路线均需要选择性保护、脱保护步骤，导致4,4-二氟环己醇的生产成本较高，经济性较差。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法，反应简单、原料易得、后处理简便、收率高，成本低、可操作性强，适合工业化生产。

为达到上述目的，本发明是采用下述技术方案实现的：

一种中间体4,4-二氟环己醇的合成方法，包括以下步骤：

S1、将对氯苯酚和第一反应溶剂混合，在气氛置换成氢气后进行加压，并搅拌，待反应结束后释放压力，过滤，洗涤，对滤液进行干燥浓缩，柱层析纯化得到4-氯环己酮；

S2、对4-氯环己酮和第二反应溶剂的混合液进行冰浴冷却，将氟化试剂滴加至上述混合液中，并搅拌，结束后将得到的反应液滴加至冷却的碳酸氢钠中淬灭，然后萃取分层，有机相干燥浓缩，柱层析纯化得到4-氯-1,1-二氟环己烷；

S3、将4-氯-1,1-二氟环己烷加到碱试剂与第三反应溶剂的混合溶液中，升温搅拌；反应结束后进行萃取分层，有机相干燥浓缩，柱层析纯化得到4,4-二氟环己醇。

进一步的，第一反应溶剂为醇类溶剂、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、水中的一种或几种。

进一步的，步骤S1在路易斯酸和钯催化剂的共同催化下进行。

进一步的，路易斯酸为三氟甲磺酸盐，金属卤化物中的一种或几种，钯催化剂为Pd/C,Pd(OH)₂/C,Pd/Al₂O₃,Pd/NaY中的一种或几种。

进一步的，步骤S1的反应温度为0-120℃，氢气压力为1-10bar。

进一步的，第二反应溶剂采用卤代烃试剂，步骤S2的反应温度范围为0-60℃。

进一步的，第二反应溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿中的一种或几种。

进一步的，氟化试剂为DAST、BAST、DFI、Fluolead、SF₄的一种或者几种，4-氯环己酮与氟化试剂的摩尔比为1：1～4。

进一步的，第三反应溶剂采用极性试剂，碱试剂采用氢氧化物或碳酸盐。