[发明专利]基于CDDO的靶向Keap1降解剂及其制备方法与医药用途

说明书

发明公开了结构如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，X选自m为2～10的整数，n为1～3的整数；B结构如下：本发明还公开了所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备靶向Keap1降解剂的用途。本发明对Keap1具有明显的降解效果，对Keap1的降解作用优于CDDO，且抗氧化应激效果更为显著，毒性更低。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及基于CDDO的靶向Keap1降解剂及其制备方法与医药用途。

背景技术

氧化应激(Oxidative Stress，OS)是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态。氧化应激是体内自由基增加产生的负面作用，与疾病和衰老息息相关。体内自由基以活性氧(ROS)和活性氮(RNS)为主，其中ROS包括超氧阴离子(O₂^-)、羟自由基(·OH)和过氧化氢(H₂O₂)等，RNS包括一氧化氮(·NO)、二氧化氮(·NO₂)和过氧化硝酸盐等。当机体受到外源性或内源性的高反应性氧化分子的影响时，体内偏向于氧化状态，出现中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量中间氧化物。与此同时，体内也存在与之对应的抗氧化系统，以酶抗氧化系统和非酶抗氧化系统为主，酶抗氧化系统主要有谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)等，非酶氧化系统包括微量元素铜、锌、硒(Se)、维生素C、维生素E、类胡萝卜素、谷胱甘肽、褪黑素、麦角硫因、α-硫辛酸等。体内有调节器可以控制氧化激活失活循环调节，整合系统的活动。作为主要调节剂的氧化还原敏感转录因子控制着广泛的生物学功能，其中以Keap1/Nrf2、NF-κB为主。

核因子E2相关因子2(NFE2L2/Nrf2)最先由Moi等人发现。Nrf2是碱性亮氨酸拉链转录因子(CNC)亚家族的成员。Itoh等人分别将人和鸡的Nrf2分离出，并对其氨基酸序列进行比较，找到了6个几乎一样的结构区域，并将它们命名排序为Neh1到Neh6。Neh1是保守区域中的第一个，其结构域涵盖了CNC同源区和碱性亮氨酸拉链结构域(bZIP)，主要负责与小分子蛋白Maf相互识别并结合。Nrf2的氨基和羧基末端也高度保守，分别称为Neh2和Neh3。Neh2在N末端，它含有保守区域，分别是DLG和ETGE，主要负责与Keap1的Kelch区域结合。Neh4、Neh5是两个保守的酸性结构域，参与开启下游保护基因的转录。此外，还有一个富含丝氨酸的保守区Neh6，是非Keap1依赖的Nrf2降解的调控区域。

Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)是Itoh等人通过使用酵母双杂交筛选系统发现的一种新的蛋白质，因为它的结构与另一种蛋白Kelch的结构相似，所以将这种新蛋白命名为Keap1。Keap1蛋白与癌症有关，它是整条通路的负调控因子，主要抑制Nrf2的水平。Keap1包含三个主要结构域：一个在N末端的BTB区域，一个在中间连接的IVR区域和一个C末端特征性Kelch区域。Kelch区域非常重要，主要负责与Nrf2的Neh2区域紧密结合，并与在连接域内的其他序列一起，将Nrf2留在细胞质中。在人体中，1个Keap1蛋白含有很多半胱氨酸残基，在一些特殊位置发挥着作用，其数量总共有27个，因此，其对一些氧化剂如ROS有着较高的敏感度，能够感受体内的氧化还原水平，并做出反应从而将氧化还原的信号传递下去，调节整个信号通路。

正常生理状态下Keap1与Cullin3(Cul3)形成E3泛素连接酶复合物，其中Keap1作为底物配体存在，识别Nrf2并对其进行泛素标记，通过蛋白酶体途径降解Nrf2。在亲电试剂或ROS存在的条件下，Keap1的半胱氨酸残基被修饰，引起构象改变，NRF2的降解作用减弱。这时NRF2在核内堆积，与肌腱膜性纤维肉瘤癌基因(Musculoaponeurotic fibrosarcomaoncogene，Maf)蛋白质结合形成异二聚体，并与抗氧化反应元件(Anti-OxidativeResponse Element，ARE)结合，诱导ARE发挥抗氧化作用。