[发明专利]一种酚类甾体化合物的合成方法及其应用

说明书

本发明提供了一种酚类甾体化合物的合成方法。具体地，本发明提供了一种包括如下所示步骤的酚类甾体化合物的合成方法。

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体地，本发明涉及一种酚类甾体化合物的合成方法及其应用。

背景技术

随着1932年甾体结构的阐明以及1939年马萘雌甾酮的化学合成，开发人工合成甾体的方法逐渐受到关注。如今，被FDA审批通过的甾体药物已经超过100种，它们有广泛的药用价值，既可以治疗癌症、心脏病和颅脑损伤，又可以消炎止痛，还可以作为口服避孕药。可以说，这类药物已成为研究最广泛且最成功的天然产物衍生药物。然而，甾体的有机合成也存在瓶颈，这对研究人员探索新颖分子的药物价值造成了限制。

甾体药物的早期工业生产为半合成，即通过化学方法把现有的天然甾体转化成高价值药物。例如，默克公司将胆汁酸转化成可的松，以及Marker降解法将薯蓣皂素转化为睾酮、雌酚酮、雌二醇、黄体酮或者可的松。然而，甾体化合物中含萘环结构的天然产物较少，其合成报道也较少。

天然产物Myrmenaphtol A是第一个分离得到的含萘环结构的类固醇类海洋天然产物。结构上具有独特的萘环骨架，A环氧化态位于C2位。萘环结构在天然甾体化合物中极其罕见，目前为止文献中对于甾体类化合物中萘环骨架的构筑方法主要有(1)由已知的非萘环骨架的甾体天然产物通过DDQ氧化或Pd/C氢化；(2)通过与自身含有萘环结构的化合物偶联；(3)通过酸催化的傅克烷基化反应，但是文献中的合成均集中在A环C3位氧化的产物；(4)利用金催化发生分子内[3+2]环化构筑萘环结构，该方法利用贵金属催化不适用于克级规模制备；(5)利用金属Ti催化构筑萘环骨架，该方法底物不具有普适性。总之，文献报道的方法或利用贵金属或不具有普适性。因此，发展高效的萘环骨架构建的方法对甾体天然产物合成具有重要意义。

发明内容

在本发明第一方面，提供了一种酚类甾体化合物的合成方法，其特征在于，其包括如下步骤：

b)在非质子性溶剂中，在催化剂和缩合剂的作用下，化合物2与化合物3进行缩合反应得到化合物4；

c)在极性溶剂或极性溶剂与非质子性溶剂的混合液中，在金属Ni催化剂和配体的作用下，在金属化合物或有机碱的作用下，化合物4与化合物5进行脱羧偶联反应得到化合物6；

d)在非质子性溶剂中，在酸和氧气的作用下，化合物6进行关环反应得到甾体化合物7；

其中，

为CH-H、C＝O、CH-OH或C＝CHCH₃，优选为C＝O；

R₂和R₃各自独立地为H或OR’；R’选自下组：H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄酰基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷基-C₆-C₁₀芳基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；

并且，R₂和R₃不同时为H；

各个X₁各自独立地为H、Cl；

X₂为Cl、Br、I或B(OH)₂。

在部分实施方式中，

步骤b)中，所述的非质子性溶剂选自下组：卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂、环烷烃类溶剂，或其组合；