[发明专利]一种瑞马唑仑的组合物及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种瑞马唑仑药物组合物及其制备方法，瑞马唑仑药物组合物包括：瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯，其产品成分单一，辅料用量少，所得注射液稳定性好，其储存成本低，特殊安全性试验(包括溶血性、血管刺激性以及过敏性)结果均显示本品安全性良好，解决了现有技术中的该药物不稳定等问题，实现了提供临床使用安全有效并可以实现产业化生产的技术效果。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的瑞马唑仑冻干粉针组合物及其制备方法。

背景技术

近几年来中国住院人次数不断增长，住院手术人数不断增高，随着我国经济的发展及老龄化趋势的加快，住院病人手术人次仍将逐年上升，手术量的不断增容，对术前和术中用药的需求也将随着增加。除住院手术外，随着门诊手术、各种有创或无创检查和治疗的发展，越来越多的患者需要在手术室外接受麻醉/镇静。

瑞马唑仑(Remimazolam)化学名：(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1，2-a][1,4]苯并二氮-4-丙酸甲酯，为首个超短效静脉注射苯二氮类麻醉/镇静药物，是咪达唑仑的更新替代产品，克服了咪达唑仑起效慢，镇静效果弱，作用时间长，恢复慢的缺点，同时还兼具有丙泊酚的有效性。瑞马唑仑通过激活GABAa受体发挥麻醉作用，具有麻醉起效时间快、镇静效果强、不依赖肝脏代谢、代谢产物活性低、安全性好、患者苏醒迅速，麻醉过量可被氟马西尼逆转解救等特点，在药效和安全性方面均优于咪达唑仑。

CN111514103 A中公开了一种稳定的瑞马唑仑注射液组合物及其制备方法，采用非离子型增溶剂聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(HS-15)的加入，增强了瑞马唑仑在中性环境下的溶解性及提高了活性成分在高温下的稳定性，最终实现了瑞马唑仑注射液的终端121℃热压灭菌，保证了产品使用的安全性，且制备工艺简单，适合工业化生产。本发明人参照专利中实施例1的处方组成和制备方法制备样品后，检测灭菌后的有关物质，发现产品灭菌后杂质增长极大，达到了4％左右，并且在样品制备过程中，样品粘度极大，很难满足注射剂的灌装精度要求，即产业化生产可行性低。专利中保护的HS-15用量，实施例1中HS-15用量为60％，远远超过FDA非活性成分用量数据库中的最大用量(静脉给药途径的最大用量为：4.4％)。因此，该专利技术生产的产品在临床使用过程中存在非常大的安全隐患。

CN104968348B提供了包含苯二氮杂类化合物和至少一种吸湿性赋形剂，特别是乳糖和/或葡聚糖的组合物，但赋形剂乳糖为动物来源辅料，由于其中可能残留的杂蛋白，大量注射时存在一定的安全性风险。并且，试验证明，按照该组方制备的样品在高温30天条件下，总杂质高达1％，也存在一定的临床使用安全风险。

为克服现有技术中由于药物不稳定带来的临床安全隐患，亟需研发一种临床上安全有效的产业化注射用瑞马唑仑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种瑞马唑仑或其盐药物组合物，该组合物含有瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯，其中所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的重量比为：1:0.01～10；其中，瑞马唑仑的盐选自苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或羟乙基磺酸盐中的一种。

进一步地，瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的重量比为1:0.1～5；

更近一步地，瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的重量比为1:0.1～2；

更为优选地，瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的重量比为1:0.2～1；

更为优选地，瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的重量比为1:0.2～0.4。

进一步优选地，上述组合物中还包括pH调节剂。