[发明专利]靶向II型囊泡单胺转运体分子探针及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及一种靶向II型囊泡单胺转运体的分子探针及其制备方法和应用，本发明提供的靶向II型囊泡单胺转运体的分子探针，具有制备方法简便、快速的优势，且相对于核素¹¹C、¹⁸F，^99mTc作为SPECT显像核素可以由钼锝(⁹⁹Mo‑^99mTc)发生器淋洗而得，不必依赖医用回旋加速器，价廉易得。此外，本发明制备的靶向II型囊泡单胺转运体的分子探针具有良好的体外稳定性、亲脂性和生物学活性，对VMAT2具有较好的亲和力，具有对VMAT2进行示踪成像的潜力，可能进行脑部的VMAT2示踪成像。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种靶向II型囊泡单胺转运体的分子探针及其制备方法和应用。

背景技术

II型囊泡单胺转运体(VMAT2)是一种位于突触前神经元内囊泡表面的一种膜蛋白，其作用是将神经元合成的单胺类递质(多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等)转运至囊泡中以备释放利用，调节神经元内的单胺递质浓度。分子克隆技术鉴定表明，VMAT2主要分布于人类及哺乳动物的中枢神经系统与胰脏组织内。VMAT2的变化与多种疾病有关，如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病(HD)、糖尿病等。利用正电子发射计算机断层(PET)或单光子发射计算机断层(SPECT)技术对VMAT2进行示踪成像研究，可以为相关疾病提供有价值的信息。

研究表明，先导化合物二氢丁苯那嗪(DTBZ)能与VMAT2高特异结合。到目前为止，国内外已成功研制出多种基于DTBZ先导结构的VMAT2示踪药物，它们都是用于PET成像的正电子示踪药物(ParkinsonismRelated Disorders,2014,20,S1:S180–S183；ACSChem.Neurosci.,2019,10,1:25-29)，如：[¹¹C](+)-DTBZ、[¹⁸F]FP-(+)-DTBZ、[¹⁸F]FE-(+)-DTBZ、[¹⁸F]FP-E-(+)-TBZ等。采用¹¹C、¹⁸F标记的DTBZ衍生物进行VMAT2示踪成像是一种先进的核素显像技术，但核素¹¹C、¹⁸F由加速器生产而得，临床使用此类VMAT2显像药物需要在医院附近配备医用回旋加速器，生产应用上存在诸多不便。除此之外，¹¹C、¹⁸F标记的显像药物临床应用过程中还存在标记方法复杂、过程冗长等不足。因此，研制核素价廉易得、标记方法简便的VMAT2示踪药物是本领域需要解决的问题。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的VMAT2显像药物制备方法复杂、过程冗长的缺陷，从而提供一种靶向II型囊泡单胺转运体的分子探针及其制备方法和应用，靶向II型囊泡单胺转运体的分子探针的制备方法简便、快速，核素价廉易得。

为此，本发明提供了如下的技术方案：

一种靶向II型囊泡单胺转运体的分子探针，具有如下式所示的结构：

其中，n选自1-3之间的整数。

一种靶向II型囊泡单胺转运体的分子探针前体，具有如下式所示的结构：

其中，n选自1-3之间的整数。

一种所述的靶向II型囊泡单胺转运体的分子探针前体的制备方法，包括如下步骤：

将化合物1与卤代醇、缚酸剂混合进行霍夫曼烷基化反应，得到化合物2；所述卤代醇为卤代的甲醇、乙醇、丙醇；

将化合物2与对甲苯磺酰氯、缚酸剂混合进行磺酸酯化反应，得到化合物3；